Studio Clinico Esplorativo di Iniezione di Cellule NK con Recettore Chimerico dell'Antigene CD19/BCMA di Seconda Generazione nel Trattamento di Malattie Autoimmuni Pediatriche correlate alle Cellule B

Criteri di inclusione:

• Criteri di inclusione comuni:

  1. Consenso informato: Il partecipante (e il tutore se il partecipante è un minore) deve fornire un consenso informato scritto, indicando la comprensione dello scopo e delle procedure dello studio e la volontà di partecipare.
  2. Funzione cardiaca: L'ecocardiografia non mostra anomalie strutturali significative e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≥ 55%.
  3. Funzione epatica: ALT ≤ 3 × ULN (tranne quando l'elevazione è attribuibile a miopatia infiammatoria); AST ≤ 3 × ULN (tranne quando l'elevazione è attribuibile a miopatia infiammatoria); Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN consentito per la sindrome di Gilbert).
  4. Funzione renale: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (I partecipanti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m² e/o quelli che ricevono terapia sostitutiva renale possono essere considerati idonei se, a giudizio dello sperimentatore, il potenziale beneficio supera il rischio e il partecipante o il tutore fornisce un consenso informato completo.)
  5. Funzione polmonare: Nessuna malattia polmonare grave e SpO₂ ≥ 92%.
  6. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione medicalmente accettabile o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento dello studio.

Criteri di inclusione specifici per la malattia

LES:

1. Età ≥ 5 anni.
2. Soddisfa i criteri di classificazione SLICC 2012 o EULAR/ACR 2019 per il LES.

3. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:

   1. Trattato con glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente) più uno o più agenti immunomodulatori (inclusi ciclofosfamide, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomide, talidomide, belimumab o rituximab) per almeno 3 mesi.
   2. I pazienti che non tollerano la terapia convenzionale possono essere idonei se, a giudizio dello sperimentatore, il potenziale beneficio supera il rischio e il partecipante (o il tutore se minorenne) fornisce un consenso informato completo.
   3. Pazienti che non possono ridurre i glucocorticoidi a ≤5 mg/giorno dopo 6 mesi di terapia convenzionale.
4. Attività della malattia LES: punteggio SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Nessuna occorrenza di sindrome da attivazione macrofagica entro 1 mese prima dello screening.

Sindrome nefrosica resistente ai farmaci (MDR-SRNS)

1. Età ≥ 3 anni, maschio o femmina.
2. Diagnosticato con SRNS secondo le Linee guida 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#;

3. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:

   1. non ha ottenuto una risposta completa dopo 12 mesi di trattamento con due dosi standard di farmaci sostitutivi ormonali con meccanismi d'azione diversi o recidiva dell'attività della malattia dopo la remissione (almeno uno dei due farmaci è un inibitore della calcineurina come ciclosporina o tacrolimus, altri farmaci sostitutivi includono micofenolato mofetile, ciclofosfamide, Taitacept o rituximab).
   2. se non è stata ottenuta remissione dopo 3-6 mesi di trattamento adeguato con un inibitore della calcineurina. Il ricercatore giudica che i benefici superino i rischi e il paziente o il tutore ha fornito un consenso informato completo, il paziente può essere considerato per l'inclusione.
   3. Pazienti con altre malattie, come il lupus eritematoso sistemico, che richiedono un trattamento sistemico a lungo termine con glucocorticoidi o immunosoppressori, possono essere considerati per l'inclusione dopo che lo sperimentatore determina che i benefici superano i rischi e il paziente o il tutore ha fornito un consenso informato completo.
   4. Pazienti che non tollerano la terapia convenzionale possono essere idonei se, a giudizio dello sperimentatore, il potenziale beneficio supera il rischio e il partecipante (o il tutore se minorenne) fornisce un consenso informato completo.
4. È stata eseguita una biopsia renale e il tipo patologico è stato determinato come nefropatia a lesioni minime (MCD) o glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS);

Nefropatia IgA

1. Età: ≥ 5 anni, maschio o femmina;
2. Nefropatia IgA confermata patologicamente da biopsia renale;

3. Trattato con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) per almeno 3 mesi e soddisfa almeno uno dei seguenti requisiti:

   1. Trattamento combinato o sequenziale con steroidi e almeno un immunosoppressore o biologico per ≥ 3 mesi; e quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore ≥500 mg o UPCR ≥0,5 mg/mg;
   2. Declino >50% dell'eGFR entro 3 mesi;
   3. Pazienti che non sono in grado di tollerare il trattamento convenzionale e per i quali lo sperimentatore determina che i benefici superano i rischi e che hanno ottenuto un consenso informato completo dal paziente o dal tutore possono essere considerati per l'inclusione;
4. Escludere soggetti con altre cause secondarie; escludere pazienti con pressione sanguigna non controllata.

Sclerosi sistemica refrattaria/recidivante/progressiva:

1. Età: ≥ 5 anni, maschio o femmina;
2. Sclerodermia che soddisfa i criteri di classificazione ACR 2013
3. Anticorpi correlati alla sclerodermia positivi.
4. Punteggio cutaneo modificato di Rodnan (mRSS) ≥ 15 (punteggio totale 51).

5. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:

   1. Trattato con glucocorticoidi (≥0,5 mg/kg/giorno) più almeno un agente immunomodulatore (inclusi antimalarici, ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina o biologici come rituximab, belimumab, talidomide) per più di 3 mesi senza miglioramento significativo.
   2. Soddisfa i criteri per malattia rapidamente progressiva (vedi Appendice 1) e non risponde alla terapia standard; il partecipante può essere arruolato se lo sperimentatore determina che il potenziale beneficio supera il rischio e viene ottenuto il consenso informato.
   3. Pazienti che non tollerano la terapia convenzionale possono essere idonei se lo sperimentatore determina che il potenziale beneficio supera il rischio e viene ottenuto il consenso informato.
6. La presenza di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) grave, definita come pressione arteriosa polmonare media >45 mmHg, o altro coinvolgimento grave di organi maggiori sarà esclusa.

Vasculite associata ad ANCA refrattaria/recidivante:

1. Età: ≥ 5 anni, maschio o femmina;
2. Soddisfa i criteri diagnostici per vasculite associata ad ANCA secondo l'algoritmo dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) 2007 o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022, inclusi la poliangioite microscopica (MPA) e la granulomatosi con poliangioite (GPA).
3. Ha ricevuto glucocorticoidi (≥1 mg/kg/giorno) in combinazione con almeno un immunosoppressore o agente biologico (inclusi ciclofosfamide, rituximab, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, belimumab, telitacicept, ecc.) per almeno 3 mesi senza ottenere una remissione sostenuta, o ha avuto una recidiva dopo la remissione; o soddisfa i criteri per vasculite grave (Appendice 1), con risposta inadeguata alla terapia standard, e può essere considerato per l'arruolamento se lo sperimentatore determina che i potenziali benefici superano i rischi e il paziente o il tutore legale fornisce un consenso informato completo.
4. Evidenza di vasculite attiva che soddisfa i seguenti criteri: Per partecipanti <18 anni: Punteggio di attività della vasculite pediatrica (PVAS) ≥10 (punteggio totale 63); Per partecipanti ≥18 anni: Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥10 (punteggio totale 63); indicando vasculite attiva.
5. Criterio di esclusione: Presenza di emorragia alveolare che richiede supporto ventilatorio per più di una settimana.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazioni a qualsiasi farmaco durante la sperimentazione (ciclofosfamide, tocilizumab), o soggetti con anamnesi di reazioni allergiche gravi.
2. Infezione incontrollabile o infezione attiva che richiede trattamento sistemico allo screening.
3. Soggetti con insufficienza cardiaca di grado III o IV (classificazione NYHA).
4. Aver avuto anamnesi di cardiopatia congenita o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening; O aritmie gravi (inclusa tachicardia sopraventricolare frequente multisorgente, tachicardia ventricolare, ecc.); O combinato con versamento pericardico da moderato a massiccio, miocardite grave, ecc; O pazienti con segni vitali instabili che necessitano di farmaci ipertensivi.
5. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) positivo e titolo del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico maggiore dell'intervallo di valori di riferimento normali; O anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e titolo del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico maggiore dell'intervallo di valori di riferimento normali; O positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); O test della sifilide positivo; O test del DNA del citomegalovirus (CMV) positivo.
6. Anamnesi di infezione erpetica grave prima dello screening, come encefalite erpetica, herpes oculare o herpes disseminato; Segni di infezione da herpes o virus varicella-zoster (specialmente varicella, herpes zoster) entro 12 settimane prima dello screening.
7. Pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale.
8. Pazienti con malattie maligne come tumori prima dello screening.
9. Immunodeficienza secondaria o congenita.
10. Anamnesi di qualsiasi malattia cardiaca, endocrina, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica e renale o altra condizione medica importante che impedirebbe la somministrazione di KN5601-K, tranne che per il lupus.
11. Ricevuto trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dello screening; Era presente malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta di grado 2 o superiore entro 2 settimane prima dello screening.
12. Ricevuto vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening.
13. Test di gravidanza nel sangue positivo.
14. Pazienti che avevano partecipato ad altre sperimentazioni cliniche e ricevuto qualsiasi intervento entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
15. Qualsiasi risultato anormale di test di laboratorio giudicato dallo sperimentatore clinicamente significativo e che impedisce al soggetto di partecipare allo studio. I valori dei test di laboratorio fuori intervallo e non di significato clinico non saranno considerati come criteri di esclusione.
16. Qualsiasi situazione giudicata dagli sperimentatori che possa aumentare il rischio dei soggetti o interferire con l'esito della sperimentazione clinica