Estudio Clínico Exploratorio de la Inyección de Células NK con Receptor de Antígeno Quimérico CD19/BCMA de Segunda Generación en el Tratamiento de Enfermedades Autoinmunitarias Pediátricas Relacionadas con Células B

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión comunes:

  1. Consentimiento informado: El participante (y el tutor si el participante es menor de edad) debe proporcionar un consentimiento informado por escrito, que indique la comprensión del propósito y los procedimientos del estudio y la voluntad de participar.
  2. Función cardíaca: La ecocardiografía no muestra anomalías estructurales significativas y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 55%.
  3. Función hepática: ALT ≤ 3 × LSN (excepto cuando la elevación es atribuible a miopatía inflamatoria); AST ≤ 3 × LSN (excepto cuando la elevación es atribuible a miopatía inflamatoria); Bilirrubina total ≤ 2.0 × LSN (≤ 3.0 × LSN permitido para el síndrome de Gilbert).
  4. Función renal: TFGe ≥ 30 mL/min/1.73 m². (Los participantes con TFGe < 30 mL/min/1.73 m² y/o aquellos que reciben terapia de reemplazo renal pueden considerarse elegibles si, a criterio del investigador, el beneficio potencial supera el riesgo y el participante o tutor proporciona un consentimiento informado completo).
  5. Función pulmonar: Sin enfermedad pulmonar grave, y SpO₂ ≥ 92%.
  6. Las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción médicamente aceptable o practicar la abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después del final del tratamiento del estudio.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad

LES:

1. Edad ≥ 5 años.
2. Cumple con los criterios de clasificación SLICC de 2012 o EULAR/ACR de 2019 para LES.

3. Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:

   1. Tratado con glucocorticoides (≥1 mg/kg/día de prednisona o equivalente) más uno o más agentes inmunomoduladores (incluyendo ciclofosfamida, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, talidomida, belimumab o rituximab) durante al menos 3 meses.
   2. Los pacientes que no pueden tolerar la terapia convencional pueden ser elegibles si, a criterio del investigador, el beneficio potencial supera el riesgo y el participante (o tutor si es menor) proporciona un consentimiento informado completo.
   3. Pacientes que no pueden reducir los glucocorticoides a ≤5 mg/día después de 6 meses de terapia convencional.
4. Actividad de la enfermedad del LES: puntuación SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Sin ocurrencia de síndrome de activación macrofágica dentro del mes previo al cribado.

SRNE-MDR

1. Edad ≥3 años, hombre o mujer.
2. Diagnosticado con SRNE según las Directrices de 2021 de la Enfermedad Renal: Mejorando los Resultados Globales #KDIGO#;

3. Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:

   1. no ha logrado una respuesta completa después de 12 meses de tratamiento con dos dosis estándar de fármacos de reemplazo hormonal con diferentes mecanismos de acción o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión (al menos uno de los dos fármacos es un inhibidor de la calcineurina como ciclosporina o tacrolimus, Otros fármacos de reemplazo incluyen Micofenolato Mofetilo, ciclofosfamida, Taitacept o rituximab).
   2. si no se ha logrado la remisión después de 3 a 6 meses de tratamiento adecuado con un inhibidor de la calcineurina. El investigador juzga que los beneficios superan los riesgos y el paciente o tutor ha dado su consentimiento informado completo, el paciente puede ser considerado para inclusión.
   3. Los pacientes con otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico, que requieren tratamiento sistémico a largo plazo con glucocorticoides o inmunosupresores, pueden ser considerados para inclusión después de que el investigador determine que los beneficios superan los riesgos, y el paciente o tutor ha dado su consentimiento informado completo.
   4. Los pacientes que no pueden tolerar la terapia convencional pueden ser elegibles si, a criterio del investigador, el beneficio potencial supera el riesgo y el participante (o tutor si es menor) proporciona un consentimiento informado completo.
4. Se realizó biopsia renal y el tipo patológico se determinó como nefropatía de lesión mínima (MCD) o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS);

Nefropatía por IgA

1. Edad: ≥ 5 años, hombre o mujer;
2. Nefropatía por IgA confirmada patológicamente por biopsia renal;

3. Tratado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) durante al menos 3 meses y cumple al menos uno de los siguientes requisitos:

   1. Tratamiento combinado o secuencial con esteroides y al menos un inmunosupresor o biológico durante ≥ 3 meses; y cuantificación de proteína en orina de 24 horas ≥500mg o UPCR≥0.5mg/mg;
   2. >50% de disminución en el TFGe dentro de 3 meses;
   3. Los pacientes que no pueden tolerar el tratamiento convencional y para quienes el investigador determina que los beneficios superan los riesgos y que han obtenido el consentimiento informado completo del paciente o tutor pueden ser considerados para inclusión;
4. Excluir sujetos con otras causas secundarias; excluir pacientes con presión arterial no controlada.

Esclerosis sistémica refractaria/recidivante/progresiva:

1. Edad: ≥ 5 años, hombre o mujer;
2. Esclerodermia que cumple con los criterios de clasificación ACR de 2013
3. Anticuerpos relacionados con la esclerodermia positivos.
4. Puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) ≥ 15 (puntuación total 51).

5. Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:

   1. Tratado con glucocorticoides (≥0.5 mg/kg/día) más al menos un agente inmunomodulador (incluyendo antimaláricos, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina o biológicos como rituximab, belimumab, talidomida) durante más de 3 meses sin mejoría significativa.
   2. Cumple con los criterios para enfermedad rápidamente progresiva (ver Apéndice 1) y no responde a la terapia estándar; el participante puede ser inscrito si el investigador determina que el beneficio potencial supera el riesgo y se obtiene el consentimiento informado.
   3. Los pacientes que no pueden tolerar la terapia convencional pueden ser elegibles si el investigador determina que el beneficio potencial supera el riesgo y se obtiene el consentimiento informado.
6. La presencia de hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave, definida como una presión arterial pulmonar media >45 mmHg, u otra afectación grave de órganos principales será excluida.

Vasculitis asociada a ANCA refractaria/recidivante:

1. Edad: ≥ 5 años, hombre o mujer;
2. Cumple con los criterios diagnósticos para vasculitis asociada a ANCA según el algoritmo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de 2007 o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2022, incluyendo poliangeítis microscópica (MPA) y granulomatosis con poliangeítis (GPA).
3. Ha recibido glucocorticoides (≥1 mg/kg/día) en combinación con al menos un inmunosupresor o agente biológico (incluyendo ciclofosfamida, rituximab, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, belimumab, telitacicept, etc.) durante al menos 3 meses sin lograr una remisión sostenida, o ha experimentado recaída después de la remisión; o cumple con los criterios para vasculitis grave (Apéndice 1), con respuesta inadecuada a la terapia estándar, y puede ser considerado para inscripción si el investigador determina que los beneficios potenciales superan los riesgos y el paciente o tutor legal proporciona un consentimiento informado completo.
4. Evidencia de vasculitis activa que cumple los siguientes criterios: Para participantes <18 años de edad: Puntuación de actividad de vasculitis pediátrica (PVAS) ≥10 (puntuación total 63); Para participantes ≥18 años de edad: Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥10 (puntuación total 63); indicando vasculitis activa.
5. Criterio de exclusión: Presencia de hemorragia alveolar que requiera soporte ventilatorio durante más de una semana.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con reacciones alérgicas graves conocidas, hipersensibilidad, contraindicación a cualquier medicamento durante el ensayo (ciclofosfamida, tocilizumab), o sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas graves.
2. Infección incontrolable, o infección activa que requiera tratamiento sistémico en el cribado.
3. Sujetos con insuficiencia cardíaca de grado III o IV (clasificación NYHA).
4. Tener antecedentes de enfermedad cardíaca congénita o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos al cribado; O arritmias graves (incluyendo taquicardia supraventricular frecuente multiorigen, taquicardia ventricular, etc.); O combinado con derrame pericárdico moderado a masivo, miocarditis grave, etc; O pacientes con signos vitales inestables que necesitan fármacos hipertensivos.
5. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo y título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica mayor que el rango de valor de referencia normal; O anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y título de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica mayor que el rango de valor de referencia normal; O positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); O prueba de sífilis positiva; O prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva.
6. Antecedentes de infección grave por herpes antes del cribado, como encefalitis herpética, herpes ocular o herpes diseminado; Signos de infección por virus del herpes o varicela-zóster (especialmente varicela, herpes zóster) dentro de las 12 semanas previas al cribado.
7. Pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central.
8. Pacientes con enfermedades malignas como tumores antes del cribado.
9. Inmunodeficiencia secundaria o congénita.
10. Antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca, endocrina, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica y renal u otra condición médica importante que impediría la administración de KN5601-K, excepto lupus.
11. Recibió trasplante de órgano sólido o trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses previos al cribado; Estuvo presente enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 o superior dentro de las 2 semanas previas al cribado.
12. Recibió vacuna viva dentro de las 4 semanas antes del cribado.
13. Prueba de embarazo en sangre positiva.
14. Pacientes que habían participado en otros ensayos clínicos y recibido cualquier intervención dentro de los 3 meses antes de la inscripción.
15. Cualquier resultado anormal de prueba de laboratorio que el investigador considere clínicamente significativo e impida que el sujeto participe en el estudio. Los valores de prueba de laboratorio que están fuera de rango y no son de significancia clínica no se considerarán como criterios de exclusión.
16. Cualquier situación que los investigadores consideren que pueda aumentar el riesgo de los sujetos o interferir con el resultado del ensayo clínico.