Második generációs CD19/BCMA chimér antigén receptor NK sejt injekció gyermekkori B sejtes autoimmun betegségek kezelésében végzett feltáró klinikai vizsgálata

Bevonási kritériumok:

• Általános bevonási kritériumok:

  1. Tájékoztatott beleegyezés: A résztvevőnek (és gondviselőnek, ha a résztvevő kiskorú) írásbeli tájékoztatott beleegyezést kell adnia, amely jelzi a vizsgálat céljának és eljárásainak megértését és a részvételre való hajlandóságot.
  2. Szívfunkció: Az echokardiográfia nem mutat jelentős szerkezeti eltéréseket, és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 55%.
  3. Májfunkció: ALT ≤ 3 × ULN (kivéve, ha az emelkedés gyulladásos miopátiának tulajdonítható); AST ≤ 3 × ULN (kivéve, ha az emelkedés gyulladásos miopátiának tulajdonítható); Teljes bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN megengedett Gilbert-szindróma esetén).
  4. Vesefunkció: eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m². (Az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m² vagy vesepótló kezelésben részesülő résztvevők bevonhatóknak tekinthetők, ha a kutató ítélete szerint a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és a résztvevő vagy gondviselő teljes körűen tájékoztatott beleegyezést ad.)
  5. Tüdőfunkció: Nincs súlyos tüdőbetegség, és SpO₂ ≥ 92%.
  6. A gyermekvállalásra képes nőknek orvosilag elfogadott fogamzásgátlást kell alkalmazniuk vagy tartózkodniuk a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezését követő legalább 12 hónapig.

Betegség-specifikus bevonási kritériumok

SLE:

1. Életkor ≥ 5 év.
2. Megfelel a 2012-es SLICC vagy 2019-es EULAR/ACR osztályozási kritériumoknak SLE-re.

3. Legalább egyet teljesíteni kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:

   1. Glükokortikoidokkal (≥1 mg/kg/nap prednizon vagy egyenértékű) plusz egy vagy több immunmoduláló szerrel (beleértve a ciklofoszfamidot, MMF-t, azatioprint, metotrexátot, ciklosporint, takrolimuszt, sirolimuszt, leflunomidot, thalidomidot, belimumabot vagy rituximabot) kezelve legalább 3 hónapig.
   2. A hagyományos terápiát nem toleráló betegek bevonhatóak lehetnek, ha a kutató ítélete szerint a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és a résztvevő (vagy gondviselő, ha kiskorú) teljes körűen tájékoztatott beleegyezést ad.
   3. Azok a betegek, akik a hagyományos terápia 6 hónapja után nem tudják a glükokortikoidokat ≤5 mg/napra csökkenteni.
4. SLE-betegség aktivitás: SLEDAI-2K pontszám ≥ 6.
5. Nincs makrofág-aktivációs szindróma előfordulása a szűrés előtti 1 hónapban.

MDR-SRNS

1. Életkor ≥3 év, férfi vagy nő.
2. SRNS diagnózis a 2021-es Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# irányelvei szerint;

3. Legalább egyet teljesíteni kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:

   1. nem ért el teljes választ 12 hónapos kezelés után két standard dózisú, különböző hatásmechanizmussal rendelkező hormonpótló gyógyszerrel, vagy a betegség aktivitásának relapszusa a remisszió után (a két gyógyszer közül legalább az egyik egy kalcineurin-gátló, mint például ciklosporin vagy takrolimus; más pótló gyógyszerek közé tartozik a mikofenolát mofetil, ciklofoszfamid, Taitacept vagy rituximab).
   2. ha egy kalcineurin-gátlóval történő megfelelő kezelés 3-6 hónapja után nem értek el remissziót. A kutató úgy ítéli meg, hogy a haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg vagy gondviselő teljes körűen tájékoztatott beleegyezést adott, a beteg bevonható.
   3. Egyéb betegségekkel, például szisztémás lupus erythematosus-szal rendelkező betegek, akik hosszú távú szisztémás glükokortikoid vagy immunszuppresszív kezelést igényelnek, bevonhatóak lehetnek, miután a kutató megállapítja, hogy a haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg vagy gondviselő teljes körűen tájékoztatott beleegyezést adott.
   4. A hagyományos terápiát nem toleráló betegek bevonhatóak lehetnek, ha a kutató ítélete szerint a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és a résztvevő (vagy gondviselő, ha kiskorú) teljes körűen tájékoztatott beleegyezést ad.
4. Vesebioptszia történt, és a patológiai típus minimális változású nephropathia (MCD) vagy fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) volt;

IgA nephropathia

1. Életkor: ≥ 5 év, férfi vagy nő;
2. IgA nephropathia patológiailag igazolt vesebioptsziával;

3. Angiotenzin-konvertáló enzim gátló (ACE) vagy angiotenzin receptor blokkoló (ARB) kezelés legalább 3 hónapig, és legalább egyet teljesít a következő követelmények közül:

   1. Steroidok és legalább egy immunszuppresszív vagy biológiai szer kombinált vagy szekvenciális kezelése ≥ 3 hónapig; és 24 órás vizeletfehérje mennyiség ≥500mg vagy UPCR≥0,5mg/mg;
   2. >50%-os eGFR csökkenés 3 hónapon belül;
   3. Azok a betegek, akik nem tolerálják a hagyományos kezelést, és akiknél a kutató megállapítja, hogy a haszon meghaladja a kockázatot, és akik teljes körűen tájékoztatott beleegyezést kaptak a betegtől vagy gondviselőtől, bevonhatóak lehetnek;
4. Kizárni kell az egyéb másodlagos okokkal rendelkező alanyokat; kizárni kell a kontrollálatlan vérnyomással rendelkező betegeket.

Refrakter/Relabált/Progresszív Szisztémás Sclerosis:

1. Életkor: ≥ 5 év, férfi vagy nő;
2. Scleroderma, amely megfelel a 2013-as ACR osztályozási kritériumoknak
3. Pozitív scleroderma-kapcsolatos antitestek.
4. Módosított Rodnan Bőr Pontszám (mRSS) ≥ 15 (összesen 51 pont).

5. Legalább egyet teljesíteni kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:

   1. Glükokortikoidokkal (≥0,5 mg/kg/nap) plusz legalább egy immunmoduláló szerrel (beleértve az antimaláriákat, ciklofoszfamidot, azatioprint, mikofenolát mofetilt, metotrexátot, leflunomidot, takrolimuszt, ciklosporint vagy biológiai szereket, mint a rituximab, belimumab, thalidomid) kezelve több mint 3 hónapig jelentős javulás nélkül.
   2. Megfelel a gyorsan progresszív betegség kritériumainak (lásd 1. függelék), és nem reagál a standard terápiára; a résztvevő bevonható, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és tájékoztatott beleegyezést kap.
   3. A hagyományos terápiát nem toleráló betegek bevonhatóak lehetnek, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és tájékoztatott beleegyezést kap.
6. Súlyos pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) jelenléte, amelyet >45 Hgmm átlagos pulmonalis artériás nyomásként definiálnak, vagy más súlyos főszervi érintettség kizáró ok.

Refrakter/Relabált ANCA-Asszociált Vasculitis:

1. Életkor: ≥ 5 év, férfi vagy nő;
2. Megfelel az ANCA-asszociált vasculitis diagnosztikai kritériumainak a 2007-es European Medicines Agency (EMA) algoritmus vagy a 2022-es ACR/EULAR osztályozási kritériumok szerint, beleértve a mikroskópos polyangiitist (MPA) és granulomatosis polyangiitist (GPA).
3. Glükokortikoidokat (≥1 mg/kg/nap) kapott kombinációban legalább egy immunszuppresszív vagy biológiai agenssel (beleértve a ciklofoszfamidot, rituximabot, azatioprint, mikofenolát mofetilt, metotrexátot, leflunomidot, takrolimuszt, ciklosporint, belimumabot, telitaciceptet stb.) legalább 3 hónapig tartós remisszió elérése nélkül, vagy relapszust tapasztalt a remisszió után; vagy megfelel a súlyos vasculitis kritériumainak (1. függelék), nem megfelelő válasszal a standard kezelésre, és bevonható lehet, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg vagy jogi gondviselő teljes körűen tájékoztatott beleegyezést ad.
4. Aktív vasculitis bizonyítéka, amely megfelel a következő kritériumoknak: <18 éves résztvevők esetén: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (összesen 63 pont); ≥18 éves résztvevők esetén: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (összesen 63 pont); ami aktív vasculitist jelez.
5. Kizárási kritérium: Alveoláris vérzés jelenléte, amely több mint egy hétig légzési támogatást igényel.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert súlyos allergiás reakciókkal, túlérzékenységgel, ellenjavallattal rendelkező alanyok a vizsgálat során alkalmazott bármely gyógyszerre (ciklofoszfamid, tocilizumab), vagy súlyos allergiás reakciók előzményével rendelkező alanyok.
2. Kontrollálatlan fertőzés, vagy aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a szűréskor.
3. III. vagy IV. szívelégtelenséggel (NYHA osztályozás) rendelkező alanyok.
4. Veleszületett szívbetegség előzménye vagy akut myocardialis infarktus a szűrés előtti 6 hónapban; Vagy súlyos arrhythmiák (beleértve a többforrású gyakori supraventricularis tachycardia, ventricularis tachycardia stb.); Vagy közepes-nagy mennyiségű pericardialis effúzióval, súlyos myocarditisszel stb. kombinálva; Vagy instabil életjelekkel rendelkező betegek, akik hypertenzív gyógyszereket igényelnek.
5. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antitest (HBcAb) pozitív és perifériás vér hepatitis B vírus (HBV) DNS titer nagyobb, mint a normál referenciaérték tartomány; Vagy hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív és perifériás vér hepatitis C vírus (HCV) RNS titer nagyobb, mint a normál referenciaérték tartomány; Vagy humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív; Vagy szifilisz teszt pozitív; Vagy citomegalovírus (CMV) DNS teszt pozitív.
6. Súlyos herpesz fertőzés előzménye a szűrés előtt, például herpes encephalitis, szemherpesz vagy disszeminált herpesz; Herpesz vagy varicella-zoster vírus fertőzés jelei (különösen bárányhimlő, övsömör) a szűrés előtti 12 héten belül.
7. Aktív központi idegrendszeri betegséggel rendelkező betegek.
8. Daganatok előtti szűréskor malignus betegségekkel, például tumorokkal rendelkező betegek.
9. Másodlagos vagy veleszületett immunhiány.
10. Bármilyen szív-, endokrin, hematológiai, máj-, immunológiai, metabolikus, urológiai, tüdő-, neurológiai, dermatológiai, pszichiátriai és vesebetegség vagy más jelentős orvosi állapot előzménye, amely megakadályozná a KN5601-K alkalmazását, kivéve a lupust.
11. Szervátültetést vagy hematopoetikus őssejt transzplantációt kapott a szűrés előtti 3 hónapban; 2. fokozatú vagy annál magasabb akut graft-versus-host betegség (GVHD) volt jelen a szűrés előtti 2 héten belül.
12. Élő oltóanyagot kapott a szűrés előtti 4 héten belül.
13. Pozitív vércsoport terhességi teszt.
14. Azok a betegek, akik más klinikai vizsgálatokban vettek részt, és bármilyen intervenciót kaptak a bevonás előtti 3 hónapban.
15. Bármilyen abnormális laboratóriumi teszt eredmény, amelyet a kutató klinikailag jelentősnek ítél, és megakadályozza az alany részvételét a vizsgálatban. A tartományon kívüli és klinikailag nem jelentős laboratóriumi teszt értékeket nem tekintik kizárási kritériumnak.
16. Bármilyen helyzet, amelyet a kutatók úgy ítélnek meg, hogy növelheti az alanyok kockázatát vagy zavarhatja a klinikai vizsgálat eredményét