Explorative klinische Studie zur Behandlung pädiatrischer B-Zell-assoziierter Autoimmunerkrankungen mit einer Injektion zweiter Generation CD19/BCMA chimärer Antigenrezeptor-NK-Zellen

Einschlusskriterien:

• Allgemeine Einschlusskriterien:

  1. Einwilligung nach Aufklärung: Der Teilnehmer (und der Erziehungsberechtigte, falls der Teilnehmer minderjährig ist) muss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung abgeben, die das Verständnis des Studienzwecks und der -verfahren sowie die Bereitschaft zur Teilnahme belegt.
  2. Herzfunktion: Die Echokardiographie zeigt keine signifikanten strukturellen Anomalien und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
  3. Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf eine entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); AST ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf eine entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN bei Gilbert-Syndrom erlaubt).
  4. Nierenfunktion: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Teilnehmer mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m² und/oder solche, die eine Nierenersatztherapie erhalten, können als geeignet angesehen werden, wenn nach Einschätzung des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer oder Erziehungsberechtigte eine vollständig aufgeklärte Einwilligung erteilt.)
  5. Lungenfunktion: Keine schwere Lungenerkrankung und SpO₂ ≥ 92%.
  6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien

SLE:

1. Alter ≥ 5 Jahre.
2. Erfüllt die 2012 SLICC- oder 2019 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE.

3. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:

   1. Behandlung mit Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) plus einem oder mehreren immunmodulatorischen Wirkstoffen (einschließlich Cyclophosphamid, MMF, Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomid, Thalidomid, Belimumab oder Rituximab) für mindestens 3 Monate.
   2. Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können in Frage kommen, wenn nach Einschätzung des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer (oder Erziehungsberechtigte bei Minderjährigen) eine vollständig aufgeklärte Einwilligung erteilt.
   3. Patienten, die Glukokortikoide nach 6 Monaten konventioneller Therapie nicht auf ≤5 mg/Tag reduzieren können.
4. SLE-Krankheitsaktivität: SLEDAI-2K-Score ≥ 6.
5. Kein Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.

MDR-SRNS

1. Alter ≥ 3 Jahre, männlich oder weiblich.
2. Diagnose von SRNS gemäß den 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#-Richtlinien;

3. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:

   1. Keine vollständige Remission nach 12 Monaten Behandlung mit zwei Standarddosen von Hormonersatzpräparaten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission erreicht (mindestens eines der beiden Präparate ist ein Calcineurin-Inhibitor wie Ciclosporin oder Tacrolimus. Andere Ersatzpräparate umfassen Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Taitacept oder Rituximab).
   2. Wenn nach 3 bis 6 Monaten adäquater Behandlung mit einem Calcineurin-Inhibitor keine Remission erreicht wurde. Der Forscher beurteilt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und der Patient oder Erziehungsberechtigte eine vollständig aufgeklärte Einwilligung erteilt hat, kann der Patient für den Einschluss in Betracht gezogen werden.
   3. Patienten mit anderen Erkrankungen, wie systemischem Lupus erythematodes, die eine langfristige systemische Behandlung mit Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva erfordern, können nach Feststellung des Prüfers, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und nach vollständig aufgeklärter Einwilligung des Patienten oder Erziehungsberechtigten für den Einschluss in Betracht gezogen werden.
   4. Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können in Frage kommen, wenn nach Einschätzung des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer (oder Erziehungsberechtigte bei Minderjährigen) eine vollständig aufgeklärte Einwilligung erteilt.
4. Nierenbiopsie wurde durchgeführt und der pathologische Typ wurde als Minimal-Change-Nephropathie (MCD) oder fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) bestimmt;

IgA-Nephropathie

1. Alter: ≥ 5 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Durch Nierenbiopsie pathologisch bestätigte IgA-Nephropathie;

3. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) für mindestens 3 Monate behandelt und erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:

   1. Kombinations- oder sequenzielle Behandlung mit Steroiden und mindestens einem Immunsuppressivum oder Biologikum für ≥ 3 Monate; und 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥500 mg oder UPCR ≥0,5 mg/mg;
   2. >50%iger Rückgang der eGFR innerhalb von 3 Monaten;
   3. Patienten, die eine konventionelle Behandlung nicht tolerieren können und bei denen der Prüfer feststellt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und die eine vollständig aufgeklärte Einwilligung des Patienten oder Erziehungsberechtigten erhalten haben, können für den Einschluss in Betracht gezogen werden;
4. Ausschluss von Probanden mit anderen sekundären Ursachen; Ausschluss von Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck.

Refraktäre/Rezidivierende/Progressive Systemische Sklerose:

1. Alter: ≥ 5 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Sklerodermie, die die 2013 ACR-Klassifikationskriterien erfüllt
3. Positive sklerodermiebezogene Antikörper.
4. Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥ 15 (Gesamtpunktzahl 51).

5. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:

   1. Behandlung mit Glukokortikoiden (≥0,5 mg/kg/Tag) plus mindestens einem immunmodulatorischen Wirkstoff (einschließlich Antimalariamittel, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin oder Biologika wie Rituximab, Belimumab, Thalidomid) für mehr als 3 Monate ohne signifikante Besserung.
   2. Erfüllt Kriterien für rasch fortschreitende Erkrankung (siehe Anhang 1) und spricht nicht auf Standardtherapie an; Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn der Prüfer feststellt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine aufgeklärte Einwilligung vorliegt.
   3. Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können in Frage kommen, wenn der Prüfer feststellt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine aufgeklärte Einwilligung vorliegt.
6. Vorliegen einer schweren pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), definiert als mittlerer pulmonalarterieller Druck >45 mmHg, oder anderer schwerer Beteiligung von Hauptorganen führt zum Ausschluss.

Refraktäre/Rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis:

1. Alter: ≥ 5 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Erfüllt die diagnostischen Kriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis gemäß dem 2007 European Medicines Agency (EMA)-Algorithmus oder den 2022 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Granulomatose mit Polyangiitis (GPA).
3. Hat Glukokortikoide (≥1 mg/kg/Tag) in Kombination mit mindestens einem Immunsuppressivum oder Biologikum (einschließlich Cyclophosphamid, Rituximab, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin, Belimumab, Telitacicept usw.) für mindestens 3 Monate erhalten, ohne anhaltende Remission zu erreichen, oder hat nach Remission einen Rückfall erlitten; oder erfüllt die Kriterien für schwere Vaskulitis (Anhang 1), mit unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapie, und kann für die Einschreibung in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfer feststellt, dass die potenziellen Vorteile die Risiken überwiegen und der Patient oder gesetzliche Vertreter eine vollständig aufgeklärte Einwilligung erteilt.
4. Nachweis einer aktiven Vaskulitis, die die folgenden Kriterien erfüllt: Für Teilnehmer <18 Jahre: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); Für Teilnehmer ≥18 Jahre: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); was auf eine aktive Vaskulitis hinweist.
5. Ausschlusskriterium: Vorliegen einer Alveolarblutung, die für mehr als eine Woche Beatmungsunterstützung erfordert.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit, Kontraindikation gegen Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Tocilizumab) oder Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen.
2. Unkontrollierbare Infektion oder aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings eine systemische Behandlung erfordert.
3. Probanden mit Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation).
4. Vorgeschichte von angeborener Herzerkrankung oder akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; Oder schwere Arrhythmien (einschließlich multifokaler häufiger supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Tachykardie usw.); Oder kombiniert mit mittlerem bis massivem Perikarderguss, schwerer Myokarditis usw.; Oder Patienten mit instabilen Vitalzeichen, die blutdrucksteigernde Medikamente benötigen.
5. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv und periphere Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und periphere Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder positiv auf humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Oder Syphilis-Test positiv; Oder Zytomegalievirus (CMV)-DNA-Test positiv.
6. Vorgeschichte schwerer Herpesinfektion vor dem Screening, wie Herpesenzephalitis, Augenherpes oder disseminierter Herpes; Anzeichen von Herpes- oder Varizella-Zoster-Virusinfektion (insbesondere Windpocken, Gürtelrose) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
7. Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems.
8. Patienten mit malignen Erkrankungen wie Tumoren vor dem Screening.
9. Sekundäre oder angeborene Immundefizienz.
10. Vorgeschichte von Herz-, endokrinen, hämatologischen, hepatischen, immunologischen, metabolischen, urologischen, pulmonalen, neurologischen, dermatologischen, psychiatrischen und renalen Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden medizinischen Zuständen, die die Verabreichung von KN5601-K verhindern würden, außer Lupus.
11. Erhielt feste Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) von Grad 2 oder höher lag innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening vor.
12. Erhielt Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
13. Positiver Blut-Schwangerschaftstest.
14. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen und irgendeine Intervention erhalten hatten.
15. Jegliche abnorme Laborergebnisse, die nach Einschätzung des Prüfers klinisch signifikant sind und den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern. Laborwerte, die außerhalb des Referenzbereichs liegen, aber keine klinische Signifikanz haben, werden nicht als Ausschlusskriterien betrachtet.
16. Jegliche Situation, die nach Einschätzung der Prüfer das Risiko der Probanden erhöhen oder das Ergebnis der klinischen Studie beeinträchtigen könnte.