Utforskende klinisk studie av andre-generasjons CD19/BCMA chimært antigencelle NK-celleinjeksjon i behandling av pediatriske B-cellerelaterte autoimmun sykdommer

Inklusjonskriterier:

• Felles inklusjonskriterier:

  1. Informert samtykke: Deltakeren (og foresatt hvis deltakeren er mindreårig) må gi skriftlig informert samtykke, som indikerer forståelse av studieformålet og prosedyrer og villighet til å delta.
  2. Hjertefunksjon: Ekokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 55%.
  3. Leverfunksjon: ALT ≤ 3 × ULN (unntatt når forhøyelse skyldes inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (unntatt når forhøyelse skyldes inflammatorisk myopati); Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tillatt for Gilberts syndrom).
  4. Nyrefunksjon: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Deltakere med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² og/eller de som mottar nyreerstattende behandling kan vurderes som egnet hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren eller foresatt gir fullt informert samtykke.)
  5. Lungefunksjon: Ingen alvorlig lungesykdom, og SpO₂ ≥ 92%.
  6. Kvinner i fruktbar alder må bruke medisinsk akseptabel prevensjon eller praktisere abstinens under studiebehandlingsperioden og i minst 12 måneder etter slutten av studiebehandlingen.

Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier

SLE:

1. Alder ≥ 5 år.
2. Oppfyller 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifikasjonskriterier for SLE.

3. Må oppfylle minst ett av følgende adekvate behandlingsforhold:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent) pluss ett eller flere immunmodulerende midler (inkludert syklofosfamid, MMF, azatioprin, metotreksat, syklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid, talidomid, belimumab, eller rituximab) i minst 3 måneder.
   2. Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling kan være egnet hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren (eller foresatt hvis mindreårig) gir fullt informert samtykke.
   3. Pasienter som ikke kan trappe ned glukokortikoider til ≤5 mg/dag etter 6 måneder med konvensjonell behandling.
4. SLE-sykdomsaktivitet: SLEDAI-2K poengsum ≥ 6.
5. Ingen forekomst av makrofagaktiveringssyndrom innen 1 måned før screening.

MDR-SRNS

1. Alder ≥3 år, mann eller kvinne.
2. Diagnostisert med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# retningslinjer;

3. Må oppfylle minst ett av følgende adekvate behandlingsforhold:

   1. har ikke oppnådd komplett respons etter 12 måneders behandling med to standarddoser av hormonerstattende legemidler med forskjellige virkningsmekanismer eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon (minst ett av de to legemidlene er en kalsineurinhemmer som syklosporin eller takrolimus, andre erstatningsmidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, syklofosfamid, Taitacept eller rituximab).
   2. hvis ingen remisjon er oppnådd etter 3 til 6 måneder med adekvat behandling med en kalsineurinhemmer. Forskeren vurderer at fordelene oppveier risikoene og pasienten eller foresatt har gitt fullt informert samtykke, kan pasienten vurderes for inklusjon.
   3. Pasienter med andre sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, som krever langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunsuppressive midler, kan vurderes for inklusjon etter at forskeren fastslår at fordelene oppveier risikoene, og pasienten eller foresatt har gitt fullt informert samtykke.
   4. Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling kan være egnet hvis, etter forskerens vurdering, den potensielle fordelen oppveier risikoen og deltakeren (eller foresatt hvis mindreårig) gir fullt informert samtykke.
4. Nyrebiopsi ble utført og den patologiske typen ble bestemt til å være minimal lesjon nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);

IgA-nefropati

1. Alder: ≥ 5 år, mann eller kvinne;
2. IgA-nefropati patologisk bekreftet ved nyrebiopsi;

3. Angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACE) eller angiotensinreseptorblokker (ARB) behandlet i minst 3 måneder og oppfyller minst ett av følgende krav:

   1. Kombinasjons- eller sekvensiell behandling med steroider og minst ett immunsuppressivt middel eller biologikum i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinprotein kvantifisering ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg;
   2. >50% nedgang i eGFR innen 3 måneder;
   3. Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling og hvor forskeren fastslår at fordelene oppveier risikoene og som har fått fullt informert samtykke fra pasienten eller foresatt, kan vurderes for inklusjon;
4. Ekskluder deltakere med andre sekundære årsaker; ekskluder pasienter med ukontrollert blodtrykk.

Refraktær/Tilbakevendende/Progressiv Systemisk Sklerose:

1. Alder: ≥ 5 år, mann eller kvinne;
2. Skleroderm som oppfyller 2013 ACR klassifikasjonskriterier
3. Positiv skleroderm-relatert antistoff.
4. Modifisert Rodnan Hudskår (mRSS) ≥ 15 (totalskår 51).

5. Må oppfylle minst ett av følgende adekvate behandlingsforhold:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) pluss minst ett immunmodulerende middel (inkludert antimalariamidler, syklofosfamid, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller biologiske midler som rituximab, belimumab, talidomid) i mer enn 3 måneder uten signifikant forbedring.
   2. Oppfyller kriterier for raskt progressiv sykdom (se Vedlegg 1) og er uresponsiv på standardbehandling; deltaker kan inkluderes hvis forskeren fastslår at potensiell fordel oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
   3. Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling kan være egnet hvis forskeren fastslår at potensiell fordel oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
6. Tilstedeværelse av alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), definert som et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk >45 mmHg, eller annen alvorlig involvering av større organer vil bli ekskludert.

Refraktær/Tilbakevendende ANCA-assosiert Vaskulitt:

1. Alder: ≥ 5 år, mann eller kvinne;
2. Oppfyller diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifikasjonskriterier, inkludert mikroskopisk polyangiitt (MPA) og granulomatose med polyangiitt (GPA).
3. Har mottatt glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) i kombinasjon med minst ett immunsuppressivt middel eller biologisk middel (inkludert syklofosfamid, rituximab, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, belimumab, telitacicept, etc.) i minst 3 måneder uten å oppnå vedvarende remisjon, eller har opplevd tilbakefall etter remisjon; eller oppfyller kriteriene for alvorlig vaskulitt (Vedlegg 1), med utilstrekkelig respons på standardbehandling, og kan vurderes for inklusjon hvis forskeren fastslår at de potensielle fordelene oppveier risikoene og pasienten eller verge gir fullt informert samtykke.
4. Bevis på aktiv vaskulitt som oppfyller følgende kriterier: For deltakere <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalskår 63); For deltakere ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalskår 63); som indikerer aktiv vaskulitt.
5. Eksklusjonskriterium: Tilstedeværelse av alveolær blødning som krever ventilasjonsstøtte i mer enn én uke.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere med kjent alvorlig allergisk reaksjon, overfølsomhet, kontraindikasjon mot noen legemidler under forsøket (syklofosfamid, tocilizumab), eller deltakere med historikk for alvorlige allergiske reaksjoner.
2. Ukontrollerbar infeksjon, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ved screening.
3. Deltakere med grad III eller IV hjertesvikt (NYHA klassifisering).
4. Har historikk for medfødt hjertesykdom eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (inkludert flerkilde hyppig supraventrikulær takykardi, ventrikkeltakykardi, etc.); Eller kombinert med moderat til massiv perikardial effusjon, alvorlig myokarditt, etc; Eller pasienter med ustabile vitale tegn som trenger hypertensiv behandling.
5. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv og perifert blod hepatitt C virus (HCV) RNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller positiv for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.
6. Historikk for alvorlig herpesinfeksjon før screening, som herpes encefalitt, okulær herpes, eller disseminert herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfeksjon (spesielt vannkopper, helvetesild) innen 12 uker før screening.
7. Pasienter med aktiv sentralnervesystem sykdom.
8. Pasienter med ondartede sykdommer som kreft før screening.
9. Sekundær eller medfødt immunsvikt.
10. Historikk for hjerte-, endokrin, hematologisk, lever-, immunologisk, metabolsk, urologisk, lunge-, nevrologisk, dermatologisk, psykiatrisk, og nyresykdom eller annen større medisinsk tilstand som ville forhindre administrering av KN5601-K, unntatt lupus.
11. Mottatt fast organ transplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før screening; Akutt graft-versus-host sykdom (GVHD) av grad 2 eller høyere var til stede innen 2 uker før screening.
12. Mottatt levende vaksine innen 4 uker før screening.
13. Testet positiv i blod graviditetstest.
14. Pasienter som hadde deltatt i andre kliniske forsøk og mottatt enhver intervensjon innen 3 måneder før inklusjon.
15. Noen abnormale laboratorietestresultater som forskeren vurderer som klinisk signifikante og forhindrer deltakeren fra å delta i studien. Laboratorietestverdier som er utenfor rekkevidde og ikke av klinisk betydning vil ikke bli ansett som eksklusjonskriterier.
16. Enhver situasjon som forskerne vurderer kan øke risikoen for deltakerne eller forstyrre det kliniske forsøkets utfall