Onderzoekende klinische studie naar tweede generatie CD19/BCMA chimeer antigeenreceptor NK-celinjectie bij de behandeling van pediatrische B-celgerelateerde auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

• Algemene inclusiecriteria:

  1. Geïnformeerde toestemming: De deelnemer (en voogd indien de deelnemer minderjarig is) moet schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen, wat duidt op begrip van het studiedoel en de procedures en bereidheid om deel te nemen.
  2. Hartfunctie: Echocardiografie toont geen significante structurele afwijkingen en linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 55%.
  3. Leverfunctie: ALT ≤ 3 × ULN (behalve wanneer de verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); AST ≤ 3 × ULN (behalve wanneer de verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); Totaal bilirubine ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN toegestaan voor het syndroom van Gilbert).
  4. Nierfunctie: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Deelnemers met eGFR < 30 ml/min/1,73 m² en/of degenen die niervervangende therapie ondergaan, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer of voogd volledig geïnformeerde toestemming verleent.)
  5. Longfunctie: Geen ernstige longziekte, en SpO₂ ≥ 92%.
  6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch aanvaardbare anticonceptie gebruiken of zich onthouden tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na het einde van de studiebehandeling.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria

SLE:

1. Leeftijd ≥ 5 jaar.
2. Voldoet aan de 2012 SLICC of 2019 EULAR/ACR classificatiecriteria voor SLE.

3. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden voldoen:

   1. Behandeld met glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag prednison of equivalent) plus één of meer immunomodulerende middelen (waaronder cyclofosfamide, MMF, azathioprine, methotrexaat, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, leflunomide, thalidomide, belimumab of rituximab) gedurende ten minste 3 maanden.
   2. Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, komen mogelijk in aanmerking als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer (of voogd indien minderjarig) volledig geïnformeerde toestemming verleent.
   3. Patiënten die glucocorticosteroïden niet kunnen afbouwen tot ≤5 mg/dag na 6 maanden conventionele therapie.
4. SLE ziekteactiviteit: SLEDAI-2K score ≥ 6.
5. Geen optreden van macrofaagactivatiesyndroom binnen 1 maand voorafgaand aan screening.

MDR-SRNS

1. Leeftijd ≥3 jaar, mannelijk of vrouwelijk.
2. Gediagnosticeerd met SRNS volgens de 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# richtlijnen;

3. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden voldoen:

   1. geen volledige respons hebben bereikt na 12 maanden behandeling met twee standaarddoseringen hormoonvervangende medicijnen met verschillende werkingsmechanismen of terugval van ziekteactiviteit na remissie (ten minste één van de twee medicijnen is een calcineurineremmer zoals ciclosporine of tacrolimus, andere vervangende medicijnen zijn onder meer mycofenolaatmofetil, cyclofosfamide, Taitacept of rituximab).
   2. als geen remissie is bereikt na 3 tot 6 maanden adequate behandeling met één calcineurineremmer. De onderzoeker beoordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of voogd heeft volledig geïnformeerde toestemming gegeven, dan kan de patiënt worden overwogen voor inclusie.
   3. Patiënten met andere ziekten, zoals systemische lupus erythematosus, die langdurige systemische behandeling met glucocorticosteroïden of immunosuppressiva vereisen, kunnen in aanmerking komen voor inclusie nadat de onderzoeker heeft vastgesteld dat de voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of voogd volledig geïnformeerde toestemming heeft gegeven.
   4. Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, komen mogelijk in aanmerking als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer (of voogd indien minderjarig) volledig geïnformeerde toestemming verleent.
4. Nierbiopsie is uitgevoerd en het pathologische type is bepaald als minimale laesie nefropathie (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS);

IgA-nefropathie

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, mannelijk of vrouwelijk;
2. IgA-nefropathie pathologisch bevestigd door nierbiopsie;

3. Angiotensine-converting enzymremmers (ACE) of angiotensine receptorblokker (ARB) behandeld gedurende ten minste 3 maanden en voldoet aan ten minste één van de volgende vereisten:

   1. Combinatie- of sequentiële behandeling met steroïden en ten minste één immunosuppressivum of biologisch middel voor ≥ 3 maanden; en 24-uurs urineproteïne kwantificatie ≥500mg of UPCR≥0,5mg/mg;
   2. >50% daling in eGFR binnen 3 maanden;
   3. Patiënten die conventionele behandeling niet kunnen verdragen en voor wie de onderzoeker bepaalt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en die volledig geïnformeerde toestemming hebben verkregen van de patiënt of voogd, kunnen worden overwogen voor inclusie;
4. Sluit proefpersonen uit met andere secundaire oorzaken; sluit patiënten uit met ongecontroleerde bloeddruk.

Refractaire/Recidiverende/Progressieve Systemische Sclerose:

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, mannelijk of vrouwelijk;
2. Sclerodermie die voldoet aan de 2013 ACR classificatiecriteria
3. Positieve sclerodermie-gerelateerde antilichamen.
4. Gewijzigde Rodnan Huid Score (mRSS) ≥ 15 (totale score 51).

5. Moet aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden voldoen:

   1. Behandeld met glucocorticosteroïden (≥0,5 mg/kg/dag) plus ten minste één immunomodulerend middel (waaronder antimalariamiddelen, cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, of biologische middelen zoals rituximab, belimumab, thalidomide) gedurende meer dan 3 maanden zonder significante verbetering.
   2. Voldoet aan criteria voor snel progressieve ziekte (zie Bijlage 1) en reageert niet op standaardtherapie; deelnemer kan worden ingeschreven als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
   3. Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, komen mogelijk in aanmerking als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
6. Aanwezigheid van ernstige pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriële druk >45 mmHg, of andere ernstige betrokkenheid van grote organen zal worden uitgesloten.

Refractaire/Recidiverende ANCA-geassocieerde Vasculitis:

1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, mannelijk of vrouwelijk;
2. Voldoet aan de diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis volgens het 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme of de 2022 ACR/EULAR classificatiecriteria, inclusief microscopische polyangiitis (MPA) en granulomatose met polyangiitis (GPA).
3. Heeft glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag) ontvangen in combinatie met ten minste één immunosuppressivum of biologisch middel (waaronder cyclofosfamide, rituximab, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, belimumab, telitacicept, enz.) gedurende ten minste 3 maanden zonder aanhoudende remissie te bereiken, of heeft terugval ervaren na remissie; of voldoet aan de criteria voor ernstige vasculitis (Bijlage 1), met onvoldoende respons op standaardzorgtherapie, en kan worden overwogen voor inschrijving als de onderzoeker bepaalt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of wettelijke voogd volledig geïnformeerde toestemming verleent.
4. Bewijs van actieve vasculitis die voldoet aan de volgende criteria: Voor deelnemers <18 jaar: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totale score 63); Voor deelnemers ≥18 jaar: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totale score 63); wat duidt op actieve vasculitis.
5. Uitsluitingscriterium: Aanwezigheid van alveolaire bloeding die meer dan één week beademingsondersteuning vereist.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met bekende ernstige allergische reacties, overgevoeligheid, contra-indicatie voor enige medicatie tijdens de proef (cyclofosfamide, tocilizumab), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties.
2. Oncontroleerbare infectie, of actieve infectie die systemische behandeling vereist bij screening.
3. Proefpersonen met graad III of IV hartfalen (NYHA classificatie).
4. Hebben een voorgeschiedenis van aangeboren hartziekte of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; Of ernstige aritmieën (waaronder multifocale frequente supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, enz.); Of gecombineerd met matige tot massale pericardiale effusie, ernstige myocarditis, enz; Of patiënten met onstabiele vitale functies die hypertensieve medicatie nodig hebben.
5. Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en perifeer bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA-titer groter dan het normale referentiewaardenbereik; Of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief en perifeer bloed hepatitis C-virus (HCV) RNA-titer groter dan het normale referentiewaardenbereik; Of positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; Of syfilis test positief; Of cytomegalovirus (CMV) DNA-test positief.
6. Voorgeschiedenis van ernstige herpesinfectie voorafgaand aan screening, zoals herpetische encefalitis, oculaire herpes of gedissemineerde herpes; Tekenen van herpes of varicella-zoster virusinfectie (vooral waterpokken, gordelroos) binnen 12 weken voorafgaand aan screening.
7. Patiënten met actieve centrale zenuwstelselziekte.
8. Patiënten met kwaadaardige ziekten zoals tumoren voor screening.
9. Secundaire of aangeboren immunodeficiëntie.
10. Voorgeschiedenis van enige cardiale, endocriene, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische en nierziekte of andere belangrijke medische aandoening die de toediening van KN5601-K zou verhinderen, behalve voor lupus.
11. Ontvangen vaste orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Acute graft-versus-host ziekte (GVHD) van graad 2 of hoger was aanwezig binnen 2 weken voorafgaand aan screening.
12. Ontvangen levend vaccin binnen 4 weken voor screening.
13. Positief getest in bloedzwangerschapstest.
14. Patiënten die hadden deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en enige interventie hadden ontvangen binnen 3 maanden voor inschrijving.
15. Enige abnormale laboratoriumtestresultaten die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld en voorkomen dat de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek. Laboratoriumtestwaarden die buiten het bereik liggen en niet van klinische betekenis zijn, worden niet beschouwd als uitsluitingscriteria.
16. Elke situatie die door de onderzoekers wordt beoordeeld als mogelijk het risico voor de proefpersonen verhoogt of het klinische onderzoekresultaat verstoort.