Průzkumná klinická studie injekce NK buněk s chimérickým antigenním receptorem druhé generace CD19/BCMA při léčbě dětských autoimunitních onemocnění souvisejících s B buňkami

Kritéria zařazení:

• Společná kritéria zařazení:

  1. Informovaný souhlas: Účastník (a zákonný zástupce, pokud je účastník nezletilý) musí poskytnout písemný informovaný souhlas, který prokazuje pochopení účelu studie a postupů a ochotu účastnit se.
  2. Srdeční funkce: Echokardiografie neprokazuje významné strukturální abnormality a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 %.
  3. Jaterní funkce: ALT ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN) (kromě případů, kdy je zvýšení přisuzováno zánětlivé myopatii); AST ≤ 3 × ULN (kromě případů, kdy je zvýšení přisuzováno zánětlivé myopatii); Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN povoleno u Gilbertova syndromu).
  4. Renální funkce: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Účastníci s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a/nebo ti, kteří podstupují náhradní léčbu ledvin, mohou být považováni za způsobilé, pokud podle posouzení výzkumníka potenciální přínos převažuje nad rizikem a účastník nebo zákonný zástupce poskytne plně informovaný souhlas.)
  5. Plicní funkce: Žádné závažné plicní onemocnění a SpO₂ ≥ 92 %.
  6. Ženy v reprodukčním věku musí během léčebného období studie a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení léčby používat lékařsky přijatelnou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci.

Kritéria zařazení specifická pro onemocnění

SLE:

1. Věk ≥ 5 let.
2. Splňuje klasifikační kritéria pro SLE dle SLICC 2012 nebo EULAR/ACR 2019.

3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   1. Léčba glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den prednizonu nebo ekvivalent) plus jeden nebo více imunomodulačních látek (včetně cyklofosfamidu, MMF, azathioprinu, metotrexátu, cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, leflunomidu, thalidomidu, belimumabu nebo rituximabu) po dobu nejméně 3 měsíců.
   2. Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční léčbu, mohou být způsobilí, pokud podle posouzení výzkumníka potenciální přínos převažuje nad rizikem a účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý) poskytne plně informovaný souhlas.
   3. Pacienti, kteří nemohou snížit dávku glukokortikoidů na ≤5 mg/den po 6 měsících konvenční léčby.
4. Aktivita onemocnění SLE: skóre SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Žádný výskyt syndromu aktivace makrofágů během 1 měsíce před screeningem.

MDR-SRNS

1. Věk ≥ 3 roky, muž nebo žena.
2. Diagnostikováno se SRNS podle pokynů Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# Guidelines 2021;

3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   1. nedosáhlo kompletní odpovědi po 12 měsících léčby dvěma standardními dávkami hormonálních substitučních léků s různým mechanismem účinku nebo relapsu onemocnění po remisi (alespoň jeden ze dvou léků je inhibitorem kalcineurinu, jako je cyklosporin nebo takrolimus, další substituční léky zahrnují mykofenolát mofetil, cyklofosfamid, Taitacept nebo rituximab).
   2. pokud nebylo dosaženo remise po 3 až 6 měsících adekvátní léčby jedním inhibitorem kalcineurinu. Výzkumník posoudí, že přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plně informovaný souhlas, pacient může být zvážen k zařazení.
   3. Pacienti s jinými onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, vyžadující dlouhodobou systémovou léčbu glukokortikoidy nebo imunosupresivy, mohou být zváženi k zařazení poté, co výzkumník určí, že přínosy převažují nad riziky, a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plně informovaný souhlas.
   4. Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční léčbu, mohou být způsobilí, pokud podle posouzení výzkumníka potenciální přínos převažuje nad rizikem a účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý) poskytne plně informovaný souhlas.
4. Byla provedena renální biopsie a patologický typ byl stanoven jako minimální změny nefropatie (MCD) nebo fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS);

IgA nefropatie

1. Věk: ≥ 5 let, muž nebo žena;
2. IgA nefropatie patologicky potvrzená renální biopsií;

3. Léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory angiotenzinového receptoru (ARB) po dobu nejméně 3 měsíců a splňuje alespoň jednu z následujících požadavků:

   1. Kombinovaná nebo sekvenční léčba steroidy a alespoň jedním imunosupresivem nebo biologikem po dobu ≥ 3 měsíců; a 24hodinové kvantifikace bílkoviny v moči ≥ 500 mg nebo UPCR ≥ 0,5 mg/mg;
   2. Pokles eGFR o >50 % během 3 měsíců;
   3. Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční léčbu a u kterých výzkumník určí, že přínosy převažují nad riziky a kteří získali plně informovaný souhlas od pacienta nebo zákonného zástupce, mohou být zváženi k zařazení;
4. Vyloučeni jsou subjekty s jinými sekundárními příčinami; vyloučeni jsou pacienti s nekontrolovaným krevním tlakem.

Refrakterní/relabující/progresivní systémová skleróza:

1. Věk: ≥ 5 let, muž nebo žena;
2. Sklerodermie splňující klasifikační kritéria ACR 2013
3. Pozitivní protilátky související se sklerodermií.
4. Upravené skóre kůže podle Rodnana (mRSS) ≥ 15 (celkové skóre 51).

5. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

   1. Léčba glukokortikoidy (≥0,5 mg/kg/den) plus alespoň jedna imunomodulační látka (včetně antimalarik, cyklofosfamidu, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, metotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu nebo biologik, jako je rituximab, belimumab, thalidomid) po dobu více než 3 měsíců bez významného zlepšení.
   2. Splňuje kritéria pro rychle progresivní onemocnění (viz Příloha 1) a nereaguje na standardní léčbu; účastník může být zařazen, pokud výzkumník určí, že potenciální přínos převažuje nad rizikem a je získán informovaný souhlas.
   3. Pacienti, kteří nemohou tolerovat konvenční léčbu, mohou být způsobilí, pokud výzkumník určí, že potenciální přínos převažuje nad rizikem a je získán informovaný souhlas.
6. Přítomnost závažné plicní arteriální hypertenze (PAH), definované jako střední tlak v plicnici >45 mmHg, nebo jiné závažné postižení hlavních orgánů bude vyloučeno.

Refrakterní/relabující ANCA-asociovaná vaskulitida:

1. Věk: ≥ 5 let, muž nebo žena;
2. Splňuje diagnostická kritéria pro ANCA-asociovanou vaskulitidu podle algoritmu Evropské lékové agentury (EMA) z roku 2007 nebo klasifikačních kritérií ACR/EULAR 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy (MPA) a granulomatózy s polyangiitidou (GPA).
3. Obdržel glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den) v kombinaci s alespoň jedním imunosupresivem nebo biologickým prostředkem (včetně cyklofosfamidu, rituximabu, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, metotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, belimumabu, telitaciceptu atd.) po dobu nejméně 3 měsíců bez dosažení trvalé remise, nebo zažil relaps po remisi; nebo splňuje kritéria pro závažnou vaskulitidu (Příloha 1), s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu, a může být zvážen k zařazení, pokud výzkumník určí, že potenciální přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytne plně informovaný souhlas.
4. Důkaz aktivní vaskulitidy splňující následující kritéria: Pro účastníky <18 let: Skóre aktivity vaskulitidy u dětí (PVAS) ≥10 (celkové skóre 63); Pro účastníky ≥18 let: Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥10 (celkové skóre 63); indikující aktivní vaskulitidu.
5. Vylučovací kritérium: Přítomnost alveolárního krvácení vyžadujícího ventilační podporu déle než jeden týden.

Vylučovací kritéria:

1. Subjekty se známými závažnými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací k jakýmkoli lékům během studie (cyklofosfamid, tocilizumab), nebo subjekty s anamnézou závažných alergických reakcí.
2. Nekontrolovatelná infekce nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu při screeningu.
3. Subjekty se srdečním selháním stupně III nebo IV (klasifikace NYHA).
4. Anamnéza vrozené srdeční choroby nebo akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před screeningem; Nebo závažné arytmie (včetně časté supraventrikulární tachykardie z více zdrojů, ventrikulární tachykardie atd.); Nebo kombinace s mírným až masivním perikardiálním výpotkem, závažnou myokarditidou atd.; Nebo pacienti s nestabilními vitálními funkcemi, kteří potřebují hypertenzní léky.
5. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titr viru hepatitidy B (HBV) DNA v periferní krvi větší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) a titr viru hepatitidy C (HCV) RNA v periferní krvi větší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); Nebo pozitivní test na syfilis; Nebo pozitivní test DNA cytomegaloviru (CMV).
6. Anamnéza závažné herpetické infekce před screeningem, jako je herpetická encefalitida, oční herpes nebo diseminovaný herpes; Známky infekce herpes nebo varicella-zoster viru (zejména plané neštovice, pásový opar) do 12 týdnů před screeningem.
7. Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému.
8. Pacienti s maligními onemocněními, jako jsou nádory, před screeningem.
9. Sekundární nebo vrozená imunodeficience.
10. Anamnéza jakéhokoli srdečního, endokrinního, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického a renálního onemocnění nebo jiného závažného zdravotního stavu, který by zabránil podání KN5601-K, kromě lupusu.
11. Podstoupil transplantaci solidního orgánu nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před screeningem; Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2 nebo vyššího byla přítomna do 2 týdnů před screeningem.
12. Obdržel živou vakcínu do 4 týdnů před screeningem.
13. Pozitivní těhotenský test z krve.
14. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií a přijali jakýkoli zásah do 3 měsíců před zařazením.
15. Jakékoli abnormální výsledky laboratorních testů, které výzkumník posoudí jako klinicky významné a které brání subjektu v účasti na studii. Hodnoty laboratorních testů, které jsou mimo rozsah a nejsou klinicky významné, nebudou považovány za vylučovací kritéria.
16. Jakákoli situace, kterou výzkumníci posoudí jako možnost zvýšení rizika pro subjekty nebo interference s výsledky klinické studie