CFTRモジュレーターを使用できない嚢胞性線維症患者におけるタモキシフェンの安全性／忍容性に関する初期研究。 (TMX)

正常な気道は、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）とCa2+依存性イオンチャネルの両方の活性化を通じて、気道表面液（ASL）の量を調節します。 嚢胞性線維症では、遺伝的欠陥によりcAMP依存性CFTR（嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子）活性の欠乏が生じ、気道上皮細胞からのCl-と水の分泌が減少し、その結果、粘液の蓄積が起こり、細菌および真菌感染を促進します。 CFの女性はCFの男性と比較して生存率が低いですが、この性別に関連する不利な点の根底にあるメカニズムは不明です。 CFTRの欠如にもかかわらず、CFの気道はASL量を調節する限定的な能力を維持しています。なぜなら、呼吸によって誘発されるATP放出がプリン作動性経路を活性化し、細胞内Ca2+濃度を上昇させて代替的なCl-分泌経路を刺激するためです。 エストロゲンが、ヌクレオチドに適切に応答する気道上皮の能力を低下させることで、この経路に影響を与える可能性があると仮説が立てられています。 CFおよび健康な女性の両方で、UTPを介したCl-分泌が排卵期のエストロゲンピーク時に減少することが発見されました。 エストロゲンはまた、Ca2+流入を減衰させることで、非CFおよびCFの気道上皮の両方でCa2+シグナリングとASL量の恒常性を阻害しました。 17β-エストラジオールは細胞内Ca2+シグナリングを阻害し、それによってカルシウム活性化塩化物チャネル（CaCC）の活性を損ないます。 これは、抗エストロゲン剤（タモキシフェンなど）が、気道でのCl-分泌を増加させる可能性があるため、CF肺疾患の治療に有益である可能性を示唆しています。

TMXがエストロゲンシグナリングを阻害することでCaCC機能を回復させることが実証されています。 さらに、著者らは、TMXがエストロゲンシグナリングに関係なくCaCCを直接活性化し、したがって大量の塩化物電流を生成することを示しました。

これらの実験の結果は以下を示しています：

• TMXは2つのメカニズムを通じてCaCC電流を増加させることができます：

  • 間接的に、17β-エストラジオールの電流への負の効果の拮抗薬として
  • 直接的に、抗エストロゲン効果に関係なく、代替的な塩化物輸送経路であるCaCCに作用することによって
• TMXの作用は、CaCCを調節するため、CFTR変異の異なるクラスによって影響を受けません
• TMXのCaCC電流への効果は長期的かつ量的に有意であり、イバカフトルとルマカフトルの組み合わせから得られるCFTR依存性電流よりも優れています
• 女性と男性の両方がTMXの恩恵を受けることができます
• TMXはエストラジオールE2のCaCC電流への阻害作用に拮抗します：TMXは排卵期（月に約1週間）のエストロゲンのCaCC電流への負の効果を打ち消すことができ、残りのすべての日においてCaCC電流に直接作用します
• 他の治療薬と組み合わせて使用できます：細胞内輸送の複雑さと変異CFTRタンパク質の短い半減期を考慮すると、現在利用可能なCFTRモジュレーターは嚢胞性線維症を改善するが治癒させるものではないと考えられます。 したがって、嚢胞性線維症の治療には異なる治療薬の組み合わせが必要となる可能性があります。 TMX治療はCFTRモジュレーターと相補的かつ相乗的である可能性があります。

結論として、CFに対する有効な治療法はすでに欧州連合で承認されていますが、クエン酸タモキシフェンの使用は、現在の科学文献と前臨床データによって正当化されます。 CF患者はこの治療から恩恵を受けるべきです。 重要なことに、その作用機序を考慮すると、TMXはF508del CFTR変異および治療法がまだない他の希少な変異を持つ患者の両方に有益であると期待されます。 したがって、欧州委員会はTMX治療をCF患者にとって臨床的に関連する可能性のある利点と見なしています。

さまざまな研究から得られた結果に基づき、欧州委員会は、嚢胞性線維症の治療のためのクエン酸タモキシフェンに対し、GB Pharma S.r.l.に希少疾病用医薬品指定（EU/3/17/1877）を付与しました。

主要目的 この研究は、現在モジュレーター薬による治療の対象となる変異を持たない嚢胞性線維症患者におけるTMXの安全性と忍容性を評価することを目的としています。

副次目的

この研究はまた、TMXの以下への効果を評価することを目的としています：

• 肺機能
• 生活の質
• 肺増悪
• 肺増悪による入院
• 抗生物質サイクル
• BMI
• 痰の微生物学
• 発汗試験