Tidig studie om säkerhet/tolerabilitet för Tamoxifen hos patienter med cystisk fibros som inte kan använda CFTR-modulatorer. (TMX)
Exploratorisk studie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av Tamoxifen Citrat vid behandling av cystisk fibros hos patienter utan mutationer som för närvarande är berättigade till terapi med CFTR-modulerande läkemedel
Målet med denna kliniska studie är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av TMX hos vuxna patienter med cystisk fibros som inte har mutationer som för närvarande är berättigade till behandling med modulatormediciner.
De huvudsakliga frågor den syftar till att besvara är:
• Vilka medicinska problem upplever deltagarna när de tar läkemedlet TMX?
Deltagarna kommer att:
- Ta läkemedlet TMX varje dag i 6 månader
- Besöka kliniken en gång var 28:e dag för kontroller och tester
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Normala luftvägar reglerar volymen av luftvägsvätska (ASL) genom aktivering av både cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och Ca2+-beroende jonkanaler. Vid cystisk fibros orsakar den genetiska defekten en brist på cAMP-beroende CFTR-aktivitet (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), vilket leder till minskad Cl- och vattensekretion från luftvägsepitelceller och följaktlig ansamling av slem, vilket underlättar bakteriella och svampinfektioner. Kvinnor med CF har minskad överlevnad jämfört med män med CF, även om mekanismerna bakom denna könsskillnad är okända. Trots bristen på CFTR behåller CF-luftvägar en begränsad förmåga att reglera ASL-volym, eftersom ATP-frisättning, inducerad av andning, aktiverar purinerga vägar som ökar den intracellulära Ca2+-koncentrationen för att stimulera en alternativ Cl--sekretionsväg. Det har antagits att östrogen kan påverka denna väg genom att minska luftvägsepitelets förmåga att adekvat reagera på nukleotider. De fann att UTP-medierad Cl--sekretion minskade under periovulatoriska östrogenmaxima hos både CF- och friska kvinnor. Östrogen hämmade också Ca2+-signalering och ASL-volymhomeostas i både icke-CF- och CF-luftvägsepitel genom att dämpa Ca2+-inflöde. 17ß-estradiol hämmar den intracellulära Ca2+-signaleringen, vilket därmed försämrar aktiviteten hos kalciumaktiverade kloridkanaler (CaCC). Detta tyder på att antiöstrogener, som tamoxifen, kan vara fördelaktiga vid behandling av CF-lungsjukdomar eftersom de kan öka Cl--sekretionen i luftvägarna.
Det har påvisats att TMX kan återställa CaCC-funktion genom att inhibera östrogensignalering. Dessutom visade författarna att TMX kan direkt aktivera CaCC oavsett östrogensignalering, vilket därmed genererar en betydande mängd kloridström.
Resultaten av dessa experiment indikerar att:
TMX kan öka CaCC-strömmar genom två mekanismer:
- Indirekt, som en antagonist till den negativa effekten av 17β-estradiol på strömmarna
- Direkt, oavsett antiöstrogeneffekten, genom att verka på CaCC, den alternativa kloridtransportvägen
- TMX:s verkan påverkas inte av olika klasser av CFTR-mutationer eftersom det reglerar CaCC
- Effekten av TMX på CaCC-strömmar är långvarig och kvantitativt signifikant, överlägsen de CFTR-beroende strömmarna som erhålls från kombinationen av ivacaftor och lumacaftor
- Både kvinnor och män kan dra nytta av TMX
- TMX motverkar den inhiberande verkan av estradiol E2 på CaCC-strömmar: TMX kan motverka de negativa effekterna av östrogener på CaCC-strömmar under den periovulatoriska perioden (cirka 1 vecka per månad) och verkar direkt på CaCC-strömmar under alla återstående dagar
- Det kan användas i kombination med andra terapeutiska medel: Med tanke på komplexiteten i intracellulär transport och den korta halveringstiden för muterade CFTR-proteiner är det tänkbart att för närvarande tillgängliga CFTR-modulatorer kommer att förbättra men inte bota cystisk fibros. Därför kan behandling av cystisk fibros kräva kombination av olika terapeutiska medel. TMX-behandling kan vara komplementär och synergistisk med CFTR-modulatorer.
Sammanfattningsvis, även om effektiva terapier för CF redan har godkänts i Europeiska unionen, motiveras användningen av tamoxifencitrat av den aktuella vetenskapliga litteraturen och prekliniska data. Patienter med CF bör dra nytta av denna behandling. Viktigt är att, med tanke på dess verkningsmekanism, förväntas TMX vara fördelaktig för patienter med både F508del CFTR-mutation och andra sällsynta varianter som fortfarande saknar terapier. Därför har Europeiska kommissionen betraktat TMX-behandling som en möjlig kliniskt relevant fördel för patienter med CF.
Baserat på resultaten från olika studier har Europeiska kommissionen beviljat föräldralös beteckning (EU/3/17/1877) till GB Pharma S.r.l. för tamoxifencitrat för behandling av cystisk fibros.
Primärt mål Studien syftar till att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten hos TMX hos patienter med cystisk fibros som inte har mutationer som för närvarande är berättigade till terapi med modulatormediciner.
Sekundära mål
Studien syftar också till att utvärdera effekterna av TMX på:
- lungfunktion
- livskvalitet
- lungförsämringar
- sjukhusvistelser för lungförsämringar
- antibiotikacykler
- BMI
- sputummikrobiologi
- svettprov
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Marco Cipolli, MD
- Telefonnummer: +390458122293
- E-post: marco.cipolli@aovr.veneto.it
Studieorter
-
-
Veneto
-
Verona, Veneto, Italien, 37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Patienter kommer att inkluderas om de uppfyller alla följande inklusionskriterier vid Besök 1:
- Individer av båda könen, drabbade av cystisk fibros, som besöker CF-centret i Verona
- Patienter som inte har mutationer som för närvarande är berättigade till behandling med CFTR-modulatorläkemedel
- Ålder 18 år eller äldre
- Förutsagd forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund (ppFEV1) ≥ 40 % och ≤ 90 % (av det förväntade värdet för personer i deras ålder, kön och längd) före bronkodilatoradministration
- Stabil rutinmässig CF-terapi vad gäller dos och medicinering (inhallerade antibiotikacykler, bronkodilator, antiinflammatoriskt, inhallerat kortikosteroid, fysioterapiteknik/schema) inom 28 dagar före Dag 1
- Kliniskt stabil lungsjukdom inom 3 veckor före Dag 1 (första dosen av studieläkemedlet)
- Individer som kan utföra tillförlitliga och reproducerbara lungfunktionstestmanövrar
- Individer som kan kommunicera väl med undersökaren, förstå och följa studiebehoven
- Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serumgraviditetstest
- Sexuellt aktiva individer som kan följa de preventivmedelsmetoder som definierats inom protokollet (icke-hormonell preventivmedel) under studien och i 2 månader efter studieavslut
- Underskrivet informerat samtycke för deltagande i studien och för behandling av personuppgifter.
Exklusionskriterier:
Patienter kommer att exkluderas om ett eller flera av följande kriterier uppfylls vid Besök 1:
- Patienter på någon CFTR-modulatorterapi
- Lungförvärringar inom 3 veckor före Dag 1 (första dosen av studieläkemedlet)
- Förändringar i terapi för lungsjukdom inom 3 veckor före Dag 1 (första dosen av studieläkemedlet)
- Familje- och/eller personlig anamnes av tromboembolism och tromboemboliska tillstånd upp till förstagradssläktingar
- Dokumenterad ärftlig trombofili (hyperkoagulabilitet), t.ex. protein C-, protein S- och antitrombinbrist; faktor V G169A Leiden, protrombin G20210A (PT20210A), förhöjda faktor VIII-nivåer, ärftlig dysfibrinogenemi
- Anamnes av transplantation av fast organ eller hematopoetiska celler
- Anamnes av överkänslighet mot studieläkemedlet eller läkemedel av liknande kemiska klasser eller några hjälpämnen
- Anamnes eller förekomst av förlängt QT-intervall (QTcB > 450 ms)
- Anamnes av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserad basalcells cancer i huden) under de senaste 5 åren
- Hemoglobinnivåer < 9,0 g/dl
- Något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan avsevärt förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller som kan äventyra deltagaren vid deltagande i studien
- Anamnes av immundefektsjukdomar
- Anamnes av drog- eller alkoholmissbruk
- Anamnes av någon sjukdom eller tillstånd som, enligt undersökarens bedömning, kan förvränga studie resultaten
- Onormal leverfunktion, definierad som ≥ 3 gånger övre normalgränsen (ULN) för något av följande: serumaspartattransaminas (AST), serumalanintransaminas (ALT), totalt bilirubin
- Förekomst vid baslinjebesöket av endometriella polyper eller vaginala symptom (t.ex. blodutflöde, fläckning, smutsning)
- Deltagande i en klinisk studie där ett undersökningsläkemedel administrerades inom 30 dagar före inkludering i studien eller 5 halveringstider för studieläkemedlet, beroende på vilket som är längre
- Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller som önskar bli gravida under den kliniska studieperioden och inom en månad efter studieavslut
- Kvinnliga patienter med barnafödande förmåga som inte använder adekvat preventivmedel. En kvinna anses ha barnafödande förmåga (WOCBP), dvs. fertil, efter menark och tills hon når postmenopaus, om inte permanent steril. Permanenta sterilisationsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som frånvaro av menstruation i 12 månader utan alternativ medicinsk orsak. En förhöjd follikelstimulerande hormon (FSH)-nivå i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonersättningsterapi. Men i avsaknad av 12 månaders menstruationscykel är ett enda FSH-mätvärde inte tillräckligt.* *Lågfelhastighetspreventivmedel (mindre än 1 % per år) om de används konsekvent, inklusive: vissa intrauterina spiraler, avhållsamhet eller vasektomerad partner. Preventivmedel måste bibehållas tills 1 månad efter det sista besöket.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Tamoxifencitrat
Patienter kommer att få TMX 20 mg/dag, på morgonen. Dosvalet baseras på farmakokinetiska och farmakodynamiska data i litteraturen för patienter med bröstcancer. Baserat på dessa vetenskapliga bevis är dosen 20 mg/dag den lägsta dosen för att säkerställa behandlingens säkerhet och effektivitet. Kvinnor ska påbörja behandling med TMX mellan dag 8 och 12 efter menstruationens början. En längre screeningsperiod för att möjliggöra denna tidsinställning kommer inte att betraktas som ett protokollbrott. Män kommer att påbörja behandling vid V2 (dag 1) och fortsätta hemma i 24 veckor. Efter screening kommer besök att utföras på första dagen för TMX-administrering (baslinje) samt efter 4, 8, 12, 16 och 24 veckor. Patienter kommer att avbryta TMX-behandlingen vid vecka 24 och följas upp i ytterligare 4 veckor för säkerhetsutvärdering. |
En tablett per dag (20 mg/dag), på morgonen.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar som bedöms enligt CTCAE v4.0
Tidsram: Beräkning mellan baslinje och vecka 24
|
Studiens primära slutpunkt kommer att utvärderas genom att beräkna incidensen av allvarliga biverkningar (SAEs), behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs) och behandlingsavbrott på grund av biverkningar mellan baslinjen och vecka 24.
Dessutom kommer frekvensen av specifika, indikationsrelevanta biverkningar (t.ex. tromboemboliska händelser, förhöjda leverenzymvärden, lungförsämringar) och kumulativa biverkningsanalyser, såsom antalet biverkningar per patient, också att utvärderas. |
Beräkning mellan baslinje och vecka 24
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i respiratoriska funktionsvärden
Tidsram: Från baslinjen till vecka 24
|
Den relativa förändringen från baseline till vecka 24 i ppFEV1
|
Från baslinjen till vecka 24
|
|
Förändringar i lungförsämring
Tidsram: Upp till vecka 24
|
Antalet pulmonala exacerbationer upp till vecka 24 och tiden till den första pulmonala exacerbationen upp till vecka 24
|
Upp till vecka 24
|
|
Förändringar i sjukhusvistelser
Tidsram: Från baslinje till vecka 24
|
Antalet sjukhusinläggningar för cystisk fibros som varar > 24 timmar och tiden till den första sjukhusinläggningen för cystisk fibros
|
Från baslinje till vecka 24
|
|
Förändringar i livskvalitet
Tidsram: Från baslinje till vecka 24
|
Den absoluta förändringen i andningsdomänens poäng på Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) (ju mer värdet ökar, desto större är den upplevda välbefinnandet)
|
Från baslinje till vecka 24
|
|
Förändringar i antibiotikaanvändning
Tidsram: Upp till vecka 24
|
|
Upp till vecka 24
|
|
Förändringar i BMI
Tidsram: Från baslinje till vecka 24
|
Förändringar i BMI från start till vecka 24
|
Från baslinje till vecka 24
|
|
Förändringar i sputumets mikrobiologi
Tidsram: Från screening till vecka 24
|
Förändringar i sputum-mikrobiologi från screening till vecka 24
|
Från screening till vecka 24
|
|
Svettprov - Förändringar i mängden klorid
Tidsram: I början och slutet av studien
|
Förändringar i mängden klorid som mäts med svettprovet
|
I början och slutet av studien
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Luftvägssjukdomar
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Lungsjukdomar
- Spädbarn, nyfödda, sjukdomar
- Bukspottkörtelsjukdomar
- Medfödda, ärftliga och neonatala sjukdomar och abnormiteter
- Cystisk fibros
- Organiska kemikalier
- Kolväten
- Kolväten, cykliska
- Kolväten, aromatisk
- Bensiverivat
- Stilben
- Bensylidenföreningar
- Tamoxifen
Andra studie-ID-nummer
- CRCFC-TAMOXI063
- 2024-519657-11-00 (Ctis)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .