Korai tanulmány a Tamoxifen biztonságosságának/tolerálhatóságának vizsgálatára cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél, akik nem tudják használni a CFTR-modulátorokat. (TMX)
Felderítő tanulmány a tamoxifen-citrát biztonságának és tolerálhatóságának értékelésére cisztás fibrózis kezelésében olyan betegeknél, akik nem rendelkeznek jelenleg a CFTR modulátor gyógyszerekkel történő terápiára jogosító mutációkkal
A klinikai vizsgálat célja annak értékelése, hogy mennyire biztonságos és jól tolerálható a TMX felnőtt cisztás fibrózisban szenvedő betegek számára, akiknek nincs olyan mutációjuk, amely jelenleg jogosult lenne a modulátor gyógyszerekkel történő terápiára.
A fő kérdések, amelyekre választ szeretne kapni:
. Milyen orvosi problémákat tapasztalnak a résztvevők a TMX gyógyszer szedése során?
A résztvevők a következőket fogják tenni:
- Minden nap szedik a TMX gyógyszert 6 hónapon át
- 28 naponként egyszer ellátogatnak a klinikára ellenőrzésre és tesztekre
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A normál légutak a légúti felszíni folyadék (ASL) térfogatát a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) és a Ca2+-függő ioncsatornák aktiválásán keresztül szabályozzák. A cisztás fibrózisban a genetikai hiba a cAMP-függő CFTR (Cisztás Fibrózis Transzmembrán Vezetőképesség Szabályozó) aktivitás hiányát okozza, ami csökkent Cl- és vízszekrécióhoz vezet a légúti hámsejtekből, és ennek következtében nyák felhalmozódásához, ami elősegíti a bakteriális és gombás fertőzéseket. A CF-ben szenvedő nők túlélése csökkent a CF-ben szenvedő férfiakhoz képest, bár az e nemhez kapcsolódó hátrány mögötti mechanizmusok ismeretlenek. A CFTR hiánya ellenére a CF légutak korlátozott képességet tartanak fenn az ASL térfogat szabályozására, mivel a légzés által indukált ATP-felszabadulás purinerg útvonalakat aktivál, amelyek növelik a intracelluláris Ca2+-koncentrációt, hogy egy alternatív Cl-szekréciós útvonalat stimuláljanak. Feltételezték, hogy az ösztrogén befolyásolhatja ezt az útvonalat azáltal, hogy csökkenti a légúti hámsejtek nukleotidokra való adekvát válaszadási képességét. Azt találták, hogy az UTP-mediált Cl-szekréció csökkent a periovulációs ösztrogéncsúcsok alatt mind CF-ben szenvedő, mind egészséges nőknél. Az ösztrogén a Ca2+-jelzést és az ASL térfogat homeosztázisát is gátolta mind nem-CF, mind CF légúti hámsejtekben a Ca2+-beáramlás csökkentésével. A 17ß-ösztradiol gátolja az intracelluláris Ca2+-jelzést, ezzel sérül a kalcium-aktivált kloridcsatornák (CaCC) aktivitása. Ez arra utal, hogy az antiösztrogének, mint például a tamoxifen, hasznosak lehetnek a CF tüdőbetegségek kezelésében, mert növelhetik a Cl-szekréciót a légutakban.
Kimutatták, hogy a TMX visszaállíthatja a CaCC funkciót az ösztrogénjelzés gátlásával. Továbbá a szerzők megmutatták, hogy a TMX közvetlenül aktiválhatja a CaCC-t az ösztrogénjelzéstől függetlenül, így jelentős mennyiségű kloridáramot generálva.
Ezeknek a kísérleteknek az eredményei a következőket jelzik:
A TMX két mechanizmuson keresztül növelheti a CaCC áramokat:
- Közvetve, mint a 17β-ösztradiol negatív hatásának antagonista az áramokra
- Közvetlenül, az antiösztrogén hatástól függetlenül, a CaCC-re, az alternatív kloridtranszport útvonalra hatva
- A TMX hatását nem érinti a CFTR mutációk különböző osztálya, mivel a CaCC-t szabályozza
- A TMX hatása a CaCC áramokra tartós és mennyiségileg jelentős, felülmúlja az ivacaftor és lumacaftor kombinációjából származó CFTR-függő áramokat
- Mind a nők, mind a férfiak részesülhetnek a TMX előnyeiből
- A TMX antagonizálja az ösztradiol E2 gátló hatását a CaCC áramokon: a TMX ellensúlyozhatja az ösztrogének negatív hatásait a CaCC áramokra a periovulációs periódus alatt (kb. 1 hét havonta), és közvetlenül hat a CaCC áramokra az összes többi napon
- Kombinálható más terápiás szerekkel: a mutáns CFTR fehérjék intracelluláris forgalmazásának összetettsége és rövid felezési ideje miatt elképzelhető, hogy a jelenleg elérhető CFTR-modulátorok javítanak, de nem gyógyítják a cisztás fibrózist. Ezért a cisztás fibrózis kezelése különböző terápiás szerek kombinációját igényelheti. A TMX kezelés kiegészítő és szinergisztikus lehet a CFTR-modulátorokkal.
Összefoglalva, bár hatásos terápiák a CF-re már engedélyezve vannak az Európai Unióban, a tamoxifen citrát használata indokolt a jelenlegi tudományos irodalom és preklinikai adatok alapján. A CF-ben szenvedő betegeknek előnyösek kell, hogy legyenek ebből a kezelésből. Fontos, hogy működési mechanizmusa alapján a TMX várhatóan hasznos lesz mind az F508del CFTR mutációval, mind más ritka variánsokkal rendelkező betegek számára, amelyek még mindig terápiák nélkül maradnak. Ebből következik, hogy az Európai Bizottság a TMX kezelést lehetséges klinikailag releváns előnynek tekintette a CF-ben szenvedő betegek számára.
Különböző tanulmányokból származó eredmények alapján az Európai Bizottság árva gyógyszer kijelölést (EU/3/17/1877) adott a GB Pharma S.r.l. számára a tamoxifen citrát számára a cisztás fibrózis kezelésére.
Elsődleges cél A tanulmány célja a TMX biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése azokban a cisztás fibrózisban szenvedő betegekben, akiknek nincsenek jelenleg modulátor gyógyszerekkel kezelhető mutációik.
Másodlagos célok
A tanulmány célja továbbá a TMX hatásainak értékelése a következőkre:
- tüdőfunkció
- életminőség
- tüdőbeli exacerbációk
- kórházi kezelések tüdőbeli exacerbációk miatt
- antibiotikum ciklusok
- BMI
- köpet mikrobiológia
- izzadság teszt
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Marco Cipolli, MD
- Telefonszám: +390458122293
- E-mail: marco.cipolli@aovr.veneto.it
Tanulmányi helyek
-
-
Veneto
-
Verona, Veneto, Olaszország, 37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
A betegeket akkor fogadjuk be, ha a 1. látogatáskor minden alábbi bevonási kritériumnak megfelelnek:
- Minden nemű személyek, akik cisztás fibrózisban szenvednek és a veronai CF Központban kezelés alatt állnak
- Azon betegek, akiknek nincs olyan mutációja, amely jelenleg CFTR modulátor gyógyszerek terápiájára jogosítaná őket
- 18 éves vagy idősebb kor
- Az 1 másodperc alatt kilélegzett kényszerített levegő térfogat (ppFEV1) ≥ 40% és ≤ 90% (az életkoruknak, nemüknek és magasságuknak megfelelő előrejelzett értékből) a hörgőtágítók beadása előtt
- Stabil rutin CF terápia az adag és a gyógyszer tekintetében (inhalált antibiotikum ciklusok, hörgőtágító, gyulladáscsökkentő, inhalált kortikoszteroid, fizioterápiás technika/ütemterv) a 1. naptól számított 28 napon belül
- Klinikailag stabil légúti betegség a 1. nap (a vizsgálati szer első adagja) előtti 3 héten belül
- Olyan személyek, akik képesek megbízható és reprodukálható tüdőfunkciós teszt manővereket végezni
- Olyan személyek, akik képesek jól kommunikálni a vizsgálóorvossal, megérteni és betartani a vizsgálat követelményeit
- A női személyeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk
- Szexuálisan aktív személyek, akik képesek betartani a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszereket (nem hormonális fogamzásgátlás) a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után 2 hónapig
- Aláírt tájékoztatott hozzájárulás a vizsgálatban való részvételhez és a személyes adatok feldolgozásához.
Kizárási kritériumok:
A betegeket akkor zárjuk ki, ha a 1. látogatáskor egy vagy több alábbi kritériumnak megfelelnek:
- CFTR modulátor terápián részesülő betegek
- Tüdőbeli exacerbációk a 1. nap (a vizsgálati szer első adagja) előtti 3 héten belül
- Tüdőbetegség terápiájának változása a 1. nap (a vizsgálati szer első adagja) előtti 3 héten belül
- Családi és/vagy személyes anamnézis thromboembóliáról és thromboembóliás állapotokról elsőfokú rokonokig
- Dokumentált örökletes thrombophilia (hiperkoagulabilitás), pl. protein C, protein S és antitrombin hiány; faktor V G169A Leiden, protrombin G20210A (PT20210A), emelkedett faktor VIII szint, örökletes dysfibrinogenaemia
- Szervátültetés vagy hematopoetikus transzplantáció anamnézise
- Hyperszenzitivitás a vizsgálati szerrel vagy hasonló kémiai osztályú gyógyszerekkel vagy bármely segédanyaggal szembeni anamnézis
- Hosszabbított QT intervallum (QTcB > 450 msec) anamnézise vagy jelenléte
- Rosszindulatú daganat anamnézise bármely szervrendszerben (a bőr lokalizált bazális sejtes karcinómáját kivéve) az elmúlt 5 évben
- Hemoglobin szint < 9,0 g/dl
- Bármilyen sebészeti vagy orvosi állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását, vagy amely veszélyeztetheti a személyt a vizsgálatban való részvétel esetén
- Immunhiányos betegségek anamnézise
- Kábítószer- vagy alkoholfogyasztás anamnézise
- Bármely betegség vagy állapot anamnézise, amely a vizsgálóorvos véleménye szerint összezavarhatja a vizsgálati eredményeket
- Abnormális májfunkció, amelyet ≥ 3-szorosa a normál felső határértéknek (ULN) bármelyik alábbi paraméter esetében definiálunk: szérum aszpartát transzamináz (AST), szérum alanin transzamináz (ALT), teljes bilirubin.
- Endometriális polipok vagy hüvelyi tünetek (pl. vérzés, pettyes vérzés, foltosodás) jelenléte a kiindulási látogatáskor
- Részvétel egy klinikai vizsgálatban, ahol vizsgálati szer került beadásra a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 30 napon belül, vagy a vizsgálati szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
- Terhes vagy szoptató női betegek, vagy akik terhességet terveznek a klinikai vizsgálati időszak alatt és a vizsgálat befejezése után egy hónapon belül
- Szülőképes női betegek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást. Egy nőt szülőképesnek (WOCBP), azaz termékenynek tekintünk a menarche után és a post-menopausa eléréséig, hacsak nem állandóan steril. Az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali oophorectomia. A postmenopausális állapotot a menstruáció hiányaként definiáljuk 12 hónapig alternatív orvosi ok nélkül. A magas folliculus-stimuláló hormon (FSH) szint a postmenopausális tartományban használható a postmenopausális állapot megerősítésére azon nők esetében, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. Azonban 12 hónapos menstruációs ciklus hiányában egyetlen FSH mérés nem elegendő.* *Alacsony meghibásodási arányú fogamzásgátlási módszerek (évente kevesebb, mint 1%), ha következetesen alkalmazzák, beleértve: egyes méhen belüli eszközök, tartózkodás vagy vazectomizált partner. A fogamzásgátlást a legutolsó látogatás után 1 hónapig kell fenntartani.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Tamoxifen-citrát
A betegek reggelente 20 mg/nap TMX-et kapnak. Ennek az adagnak a megválasztása a mellrákkal rendelkező betegek farmakokinetikai és farmakodinámiás adataira épül a szakirodalomban. Ezen tudományos bizonyítékok alapján a 20 mg/nap adag a minimális dózis, amely biztosítja a kezelés biztonságát és hatékonyságát. A nőknek a menstruáció kezdete után 8-12 napon belül kell elkezdeniük a TMX kezelést. A szűrési időszak meghosszabbítása ennek az időzítésnek a lehetővé tételéért nem minősül protokollsértésnek. A férfiak a V2-n (1. nap) kezdik a kezelést, és otthon folytatják 24 hétig. A szűrés után látogatásokat végeznek a TMX beadásának első napján (alapvonal) és 4, 8, 12, 16, valamint 24 hét után. A betegek a 24. héten abbahagyják a TMX kezelést, és további 4 hétig követik őket a biztonságosság értékelése érdekében. |
Egy tabletta naponta (20 mg/nap), reggel.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezeléshez kapcsolódó mellékhatásokkal érintett résztvevők száma a CTCAE v4.0 szerint értékelve
Időkeret: Alapvonal és a 24. hét közötti számítás
|
A tanulmány elsődleges végpontját a kiindulási állapot és a 24. hét közötti időszakban bekövetkező súlyos mellékhatások (SAE), kezeléshez köthető mellékhatások (TEAE) és mellékhatások miatti kezelésmegszakítás előfordulásának kiszámításával értékelik.
Ezen kívül értékelni fogják az egyes, az indikációra jellemző mellékhatások (pl. tromboembóliás események, májenzymszintek emelkedése, tüdőtünetek rosszabbodása) gyakoriságát, valamint a kumulatív mellékhatás-elemzéseket, például a betegenkénti mellékhatások számát. |
Alapvonal és a 24. hét közötti számítás
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A légzési funkció értékeinek változásai
Időkeret: Az alaptól a 24. hétig
|
A ppFEV1 alapvonalról a 24. hétre történő relatív változása
|
Az alaptól a 24. hétig
|
|
A tüdőroham változásai
Időkeret: A 24. hétig
|
A tüdőexacerbációk száma a 24. hétig és az első tüdőexacerbációig eltelt idő a 24. hétig
|
A 24. hétig
|
|
Kórházi kezelések változásai
Időkeret: Az alapvonalról a 24. hétig
|
A cisztikus fibrózis miatti > 24 órás kórházi kezelések száma és az első cisztikus fibrózis miatti kórházi kezelésig eltelt idő
|
Az alapvonalról a 24. hétig
|
|
Az életminőség változásai
Időkeret: Az alaptervhez képest a 24. hétig
|
A Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) légzési tartomány pontszámának abszolút változása (minél inkább növekszik az érték, annál nagyobb az érzett jóllét)
|
Az alaptervhez képest a 24. hétig
|
|
Az antibiotikumhasználat változásai
Időkeret: 24. hétig
|
|
24. hétig
|
|
BMI változásai
Időkeret: Az alapvonaltól a 24. hétig
|
A BMI változása a kiindulási értékhez képest a 24. héten
|
Az alapvonaltól a 24. hétig
|
|
A váladék mikrobiológiájának változásai
Időkeret: A szűréstől a 24. hétig
|
A váladékmikrobiológia változásai a szűréstől a 24. hétig
|
A szűréstől a 24. hétig
|
|
Izzadáspróba - A klorid mennyiségének változásai
Időkeret: A tanulmány elején és végén
|
A verejtékvizsgálattal mért klorid mennyiség változása
|
A tanulmány elején és végén
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Légúti betegségek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Tüdőbetegségek
- Csecsemő, Újszülött, Betegségek
- Hasnyálmirigy-betegségek
- Veleszületett, örökletes és újszülöttkori betegségek és rendellenességek
- Cisztás fibrózis
- Szerves vegyi anyagok
- Szénhidrogének
- Szénhidrogének, ciklikus
- Szénhidrogének, aromás
- Benzolszármazékok
- Stilbének
- Benzilidénvegyületek
- Tamoxifen
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CRCFC-TAMOXI063
- 2024-519657-11-00 (Ctis)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .