Étude préliminaire sur la sécurité et la tolérabilité du tamoxifène chez les patients atteints de fibrose kystique incapables d'utiliser des modulateurs CFTR. (TMX)
Étude exploratoire visant à évaluer l'innocuité et la tolérabilité du citrate de tamoxifène dans le traitement de la fibrose kystique chez les patients sans mutations actuellement éligibles pour un traitement avec des médicaments modulateurs CFTR
L'objectif de cet essai clinique est d'évaluer la sécurité et la tolérance de TMX chez les patients adultes atteints de fibrose kystique qui ne présentent pas de mutations actuellement éligibles pour un traitement par des médicaments modulateurs.
Les principales questions auxquelles il vise à répondre sont :
. Quels problèmes médicaux les participants rencontrent-ils lors de la prise du médicament TMX ?
Les participants devront :
- Prendre le médicament TMX tous les jours pendant 6 mois
- Se rendre à la clinique une fois tous les 28 jours pour des contrôles et des tests
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les voies respiratoires normales régulent le volume du liquide de surface des voies respiratoires (ASL) grâce à l'activation des canaux ioniques dépendants à la fois de l'AMP cyclique (AMPc) et du Ca2+. Dans la fibrose kystique, le défaut génétique entraîne une déficience de l'activité de la CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique) dépendante de l'AMPc, conduisant à une sécrétion réduite de Cl- et d'eau par les cellules épithéliales des voies respiratoires et à l'accumulation conséquente de mucus, facilitant les infections bactériennes et fongiques. Les femmes atteintes de fibrose kystique ont une survie réduite par rapport aux hommes atteints de fibrose kystique, bien que les mécanismes sous-jacents à ce désavantage lié au sexe soient inconnus. Malgré l'absence de CFTR, les voies respiratoires atteintes de fibrose kystique conservent une capacité limitée à réguler le volume de l'ASL, car la libération d'ATP, induite par la respiration, active les voies purinergiques qui augmentent la concentration intracellulaire de Ca2+ pour stimuler une voie alternative de sécrétion de Cl-. Il a été émis l'hypothèse que l'œstrogène pourrait influencer cette voie en réduisant la capacité des épithéliums des voies respiratoires à répondre adéquatement aux nucléotides. Ils ont constaté que la sécrétion de Cl- médiée par l'UTP était réduite pendant les pics d'œstrogènes périovulatoires chez les femmes atteintes de fibrose kystique et les femmes en bonne santé. L'œstrogène a également inhibé la signalisation du Ca2+ et l'homéostasie du volume de l'ASL dans les épithéliums des voies respiratoires non atteints et atteints de fibrose kystique en atténuant l'influx de Ca2+. Le 17β-estradiol inhibe la signalisation intracellulaire du Ca2+, altérant ainsi l'activité des canaux chlorure activés par le calcium (CaCC). Cela suggère que les anti-œstrogènes, tels que le tamoxifène, pourraient être bénéfiques dans le traitement des maladies pulmonaires liées à la fibrose kystique car ils pourraient augmenter la sécrétion de Cl- dans les voies respiratoires.
Il a été démontré que le TMX peut restaurer la fonction des CaCC en inhibant la signalisation œstrogénique. De plus, les auteurs ont montré que le TMX peut activer directement les CaCC indépendamment de la signalisation œstrogénique, générant ainsi une quantité significative de courant chlorure.
Les résultats de ces expériences indiquent que :
Le TMX peut augmenter les courants des CaCC par deux mécanismes :
- Indirectement, en tant qu'antagoniste de l'effet négatif du 17β-estradiol sur les courants
- Directement, indépendamment de l'effet anti-œstrogène, en agissant sur les CaCC, la voie alternative de transport du chlorure
- L'action du TMX n'est pas affectée par la classe différente de mutations de la CFTR puisqu'il régule les CaCC
- L'effet du TMX sur les courants des CaCC est durable et quantitativement significatif, supérieur aux courants dépendants de la CFTR obtenus par la combinaison d'ivacaftor et de lumacaftor
- Les femmes et les hommes peuvent bénéficier du TMX
- Le TMX antagonise l'action inhibitrice de l'estradiol E2 sur les courants des CaCC : le TMX pourrait contrer les effets négatifs des œstrogènes sur les courants des CaCC pendant la période périovulatoire (environ 1 semaine par mois) et agit directement sur les courants des CaCC pendant tous les jours restants
- Il peut être utilisé en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques : étant donné la complexité du trafic intracellulaire et la courte demi-vie des protéines CFTR mutantes, il est concevable que les modulateurs de la CFTR actuellement disponibles amélioreront mais ne guériront pas la fibrose kystique. Par conséquent, le traitement de la fibrose kystique peut nécessiter la combinaison de différents agents thérapeutiques. Le traitement par TMX pourrait être complémentaire et synergique avec les modulateurs de la CFTR.
En conclusion, bien que des thérapies efficaces pour la fibrose kystique aient déjà été autorisées dans l'Union européenne, l'utilisation du citrate de tamoxifène est justifiée par la littérature scientifique actuelle et les données précliniques. Les patients atteints de fibrose kystique devraient bénéficier de ce traitement. Il est important de noter que, compte tenu de son mécanisme d'action, le TMX devrait être bénéfique pour les patients présentant la mutation F508del de la CFTR ainsi que pour d'autres variantes rares qui restent encore sans thérapie. Il s'ensuit que la Commission européenne a considéré le traitement par TMX comme un avantage cliniquement pertinent possible pour les patients atteints de fibrose kystique.
Sur la base des résultats issus de différentes études, la Commission européenne a accordé la désignation d'orphelin (EU/3/17/1877) à GB Pharma S.r.l. pour le citrate de tamoxifène pour le traitement de la fibrose kystique.
Objectif principal L'étude vise à évaluer la sécurité et la tolérance du TMX chez les patients atteints de fibrose kystique qui ne présentent pas de mutations actuellement éligibles pour un traitement par des médicaments modulateurs.
Objectifs secondaires
L'étude vise également à évaluer les effets du TMX sur :
- la fonction pulmonaire
- la qualité de vie
- les exacerbations pulmonaires
- les hospitalisations pour exacerbations pulmonaires
- les cycles d'antibiotiques
- l'IMC
- la microbiologie des expectorations
- le test de la sueur
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Marco Cipolli, MD
- Numéro de téléphone: +390458122293
- E-mail: marco.cipolli@aovr.veneto.it
Lieux d'étude
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Veneto
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Verona, Veneto, Italie, 37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Les patients seront inclus s'ils remplissent tous les critères d'inclusion suivants à la visite 1 :
- Sujets des deux sexes, atteints de fibrose kystique, fréquentant le centre de FK de Vérone
- Patients ne présentant pas de mutations actuellement éligibles pour un traitement par modificateurs de CFTR
- Âge de 18 ans ou plus
- Volume expiratoire maximal par seconde prédit (VEMS prédit) ≥ 40 % et ≤ 90 % (de la valeur prédite pour les personnes de leur âge, sexe et taille) avant l'administration de bronchodilatateurs
- Traitement de routine stable pour la FK en termes de posologie et de médicaments (cycles d'antibiotiques inhalés, bronchodilatateurs, anti-inflammatoires, corticostéroïdes inhalés, technique/horaire de kinésithérapie) dans les 28 jours précédant le jour 1
- Maladie respiratoire cliniquement stable dans les 3 semaines précédant le jour 1 (première dose du médicament à l'étude)
- Sujets capables d'effectuer des manœuvres de tests de fonction pulmonaire fiables et reproductibles
- Sujets capables de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de respecter les exigences de l'étude
- Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique négatif
- Sujets sexuellement actifs capables de suivre les méthodes contraceptives définies dans le protocole (contraception non hormonale) pendant l'étude et pendant 2 mois après l'arrêt de l'étude
- Consentement éclairé signé pour la participation à l'étude et pour le traitement des données personnelles.
Critères d'exclusion :
Les patients seront exclus si un ou plusieurs des critères suivants sont remplis à la visite 1 :
- Patients sous tout traitement modificateur de CFTR
- Exacerbations pulmonaires dans les 3 semaines précédant le jour 1 (première dose du médicament à l'étude)
- Changements dans le traitement de la maladie pulmonaire dans les 3 semaines précédant le jour 1 (première dose du médicament à l'étude)
- Antécédents familiaux et/ou personnels de thromboembolie et d'affections thromboemboliques jusqu'aux parents au premier degré
- Thrombophilie héréditaire documentée (hypercoagulabilité), par exemple, déficit en protéine C, protéine S et antithrombine ; facteur V G169A Leiden, prothrombine G20210A (PT20210A), taux élevés de facteur VIII, dysfibrinogénémie héréditaire
- Antécédents de transplantation d'organe solide ou hématopoïétique
- Antécédents d'hypersensibilité au médicament à l'étude ou aux médicaments de classes chimiques similaires ou à tout excipient
- Antécédents ou présence d'un intervalle QT prolongé (QTcB > 450 msec)
- Antécédents de malignité dans tout système d'organe (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau) au cours des 5 dernières années
- Taux d'hémoglobine < 9,0 g/dl
- Toute condition chirurgicale ou médicale susceptible d'altérer significativement l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou de mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude
- Antécédents de maladies d'immunodéficience
- Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool
- Antécédents de toute maladie ou condition qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait biaiser les résultats de l'étude
- Fonction hépatique anormale, définie comme ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'un des éléments suivants : aspartate aminotransférase sérique (AST), alanine aminotransférase sérique (ALT), bilirubine totale.
- Présence à la visite initiale de polypes endométriaux ou de symptômes vaginaux (par exemple, écoulement sanguin, spotting, taches)
- Participation à une étude clinique où un médicament expérimental a été administré dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude ou 5 demi-vies du médicament à l'étude, selon la période la plus longue
- Patientes enceintes ou allaitantes, ou souhaitant devenir enceintes pendant la période de l'étude clinique et dans le mois suivant la fin de l'étude
- Patientes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception adéquate. Une femme est considérée en âge de procréer (FEC), c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause, sauf si elle est définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état post-ménopausique est défini par l'absence de menstruations pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois de cycle menstruel, une seule mesure de FSH n'est pas suffisante.* *Méthodes contraceptives à faible taux d'échec (moins de 1 % par an) si elles sont utilisées de manière constante, notamment : certains dispositifs intra-utérins, l'abstinence ou un partenaire vasectomisé. La contraception doit être maintenue jusqu'à 1 mois après la dernière visite.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Citrate de tamoxifène
Les patientes recevront 20 mg/jour de TMX, le matin. Le choix de cette posologie est basé sur les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la littérature chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Sur la base de ces preuves scientifiques, la dose de 20 mg/jour est la dose minimale pour assurer la sécurité et l'efficacité du traitement. Les femmes doivent commencer le traitement par TMX entre 8 et 12 jours après le début des menstruations. Une période de dépistage plus longue pour permettre ce calendrier ne sera pas considérée comme une violation du protocole. Les hommes commenceront le traitement à V2 (jour 1) et le poursuivront à domicile pendant 24 semaines. Après le dépistage, les visites seront effectuées le premier jour de l'administration de TMX (ligne de base) et après 4, 8, 12, 16 et 24 semaines. Les patients arrêteront le traitement par TMX à la semaine 24 et seront suivis pendant 4 semaines supplémentaires pour l'évaluation de la sécurité. |
Un comprimé par jour (20 mg/jour), le matin.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement évalués selon CTCAE v4.0
Délai: Calcul entre la ligne de base et la semaine 24
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Le critère d'évaluation principal de cette étude sera évalué en calculant entre la ligne de base et la semaine 24 l'incidence des événements indésirables graves (EIG), des événements indésirables émergents du traitement (EIET) et de l'arrêt du traitement en raison d'EI.
De plus, la fréquence d'événements indésirables spécifiques et pertinents pour l'indication (par exemple, événements thromboemboliques, élévation des enzymes hépatiques, exacerbations pulmonaires) et les analyses cumulatives des EI, telles que le nombre d'EI par patient, seront également évaluées.
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Calcul entre la ligne de base et la semaine 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications des valeurs de la fonction respiratoire
Délai: Du départ de l'étude à la semaine 24
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La variation relative du ppFEV1 entre la valeur initiale et la semaine 24
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Du départ de l'étude à la semaine 24
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Changements dans l'exacerbation pulmonaire
Délai: Jusqu'à la semaine 24
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Le nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 et le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire jusqu'à la semaine 24
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Jusqu'à la semaine 24
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Modifications des hospitalisations
Délai: Du point de référence à la semaine 24
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Le nombre d'hospitalisations pour fibrose kystique d'une durée > 24 heures et le délai jusqu'à la première hospitalisation pour fibrose kystique
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Du point de référence à la semaine 24
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Évolution de la qualité de vie
Délai: De la ligne de base à la semaine 24
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La variation absolue du score du domaine respiratoire du Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) (plus la valeur augmente, plus le bien-être perçu est important)
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De la ligne de base à la semaine 24
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Changements dans l'utilisation des antibiotiques
Délai: Jusqu'à la semaine 24
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Jusqu'à la semaine 24
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Changements de l'IMC
Délai: De la base de référence à la semaine 24
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Changements de l'IMC par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24
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De la base de référence à la semaine 24
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Changements dans la microbiologie des expectorations
Délai: Du dépistage à la semaine 24
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Évolution de la microbiologie des expectorations du dépistage à la semaine 24
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Du dépistage à la semaine 24
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Test de la sueur - Variations de la quantité de chlorure
Délai: Au début et à la fin de l'étude
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Modifications de la quantité de chlorure mesurée avec le test de la sueur
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Au début et à la fin de l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système digestif
- Maladies pulmonaires
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies pancréatiques
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Fibrose kystique
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Hydrocarbures, cyclique
- Hydrocarbures, aromatique
- Dérivés de benzène
- Stilbènes
- Composés benzylidènes
- Tamoxifène
Autres numéros d'identification d'étude
- CRCFC-TAMOXI063
- 2024-519657-11-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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