Varhainen tutkimus tamoksifeenin turvallisuudesta/sietokyvystä kystisen fibroosin potilailla, jotka eivät voi käyttää CFTR-modulaattoreita. (TMX)
Tutkimus, jossa arvioidaan tamoksifenisitraatin turvallisuutta ja siedettävyyttä kystisen fibroosin hoidossa potilailla, joilla ei ole mutaatioita, jotka tällä hetkellä oikeuttaisivat hoitoon CFTR-modulaattorilääkkeillä
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida TMX:n turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuisilla kystisen fibroosin potilailla, joilla ei ole mutaatioita, jotka tällä hetkellä oikeuttaisivat modulaattorilääkkeiden hoitoon.
Pääkysymykset, joihin pyritään vastaamaan, ovat:
. Mitä lääketieteellisiä ongelmia osallistujilla on TMX-lääkettä nauttiessaan?
Osallistujat:
- Nauttivat TMX-lääkettä joka päivä 6 kuukauden ajan
- Käyvät klinikalla kerran 28 päivän välein tarkastuksissa ja testeissä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Normaalit hengitysteit säätelevät hengitystien pinnan nesteen (ASL) tilavuutta sekä syklinen adenosiinimonofosfaatti (cAMP) että Ca2+-riippuvaisten ionikanavien aktivoinnin kautta. Mukoviskidoosissa geneettinen vika aiheuttaa cAMP-riippuvan CFTR:n (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) toiminnan puutteen, mikä johtaa alentuneeseen Cl- ja veden eritykseen hengitystien epiteelisoluista ja sitä seuraavaan liman kertymiseen, mikä edistää bakteeri- ja sieni-infektioita. Mukoviskidoosia saavilla naisilla on alentunut selviytyminen verrattuna mukoviskidoosia saaviin miehiin, vaikka sukupuolesta johtuvan haitan taustalla olevat mekanismit ovat tuntemattomia. CFTR:n puutteesta huolimatta mukoviskidoosia saavilla hengitysteillä on rajoitettu kyky säädellä ASL:n tilavuutta, koska hengittämisen aiheuttama ATP:n vapautuminen aktivoi purinergisiä reittejä, jotka lisäävät solunsisäistä Ca2+-pitoisuutta stimuloidakseen vaihtoehtoista Cl- eritysreittiä. On arveltu, että estrogeeni saattaa vaikuttaa tähän reittiin vähentämällä hengitystien epiteelin kykyä vastata riittävästi nukleotideihin. He havaitsivat, että UTP-välitteinen Cl- eritys väheni sekä mukoviskidoosia saavilla että terveillä naisilla ovulaation aikaisten estrogeenihuippujen aikana. Estrogeeni myös esti Ca2+-signaloinnin ja ASL:n tilavuuden homeostaasin sekä ei-mukoviskidoosia saavilla että mukoviskidoosia saavilla hengitystien epiteeleillä heikentämällä Ca2+-virtausta solun sisään. 17β-estradiol estää solunsisäisen Ca2+-signaloinnin, mikä heikentää kalsium-aktivoitujen kloridikanavien (CaCC) toimintaa. Tämä viittaa siihen, että antiestrogeenit, kuten tamoksifeeni, voisivat olla hyödyllisiä mukoviskidoosiin liittyvien keuhkosairauksien hoidossa, koska ne saattavat lisätä Cl- eritystä hengitysteissä.
On osoitettu, että TMX voi palauttaa CaCC:n toiminnan estämällä estrogeenisignaalin. Lisäksi kirjoittajat osoittivat, että TMX voi suoraan aktivoida CaCC:n riippumatta estrogeenisignaalista, mikä tuottaa merkittävän määrän kloridivirtaa.
Näiden kokeiden tulokset osoittavat, että:
TMX voi lisätä CaCC-virtoja kahdella mekanismilla:
- Epäsuorasti 17β-estradion negatiivisen vaikutuksen virtoihin antagonistina
- Suoraan riippumatta antiestrogeenivaikutuksesta vaikuttamalla CaCC:hen, vaihtoehtoiseen kloridin kuljetusreittiin
- TMX:n vaikutusta eivät vaikuta erilaiset CFTR-mutaatiotyypit, koska se säätelee CaCC:ta
- TMX:n vaikutus CaCC-virtoihin on pitkäkestoinen ja määrällisesti merkittävä, parempi kuin CFTR-riippuvaiset virrat, jotka saadaan ivacaftorin ja lumacaftorin yhdistelmästä
- Sekä naiset että miehet voivat hyötyä TMX:stä
- TMX vastustaa estradiol E2:n estävää vaikutusta CaCC-virtoihin: TMX voisi vastustaa estrogeenien negatiivisia vaikutuksia CaCC-virtoihin ovulaation aikaan (noin 1 viikko kuukaudessa) ja vaikuttaa suoraan CaCC-virtoihin kaikkina muina päivinä
- Sitä voidaan käyttää yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa: koska solunsisäinen kuljetus on monimutkainen ja mutantti CFTR-proteiinien puoliintumisaika on lyhyt, on todennäköistä, että tällä hetkellä saatavilla olevat CFTR-modulaattorit parantavat mutta eivät paranna mukoviskidoosia. Siksi mukoviskidoosin hoito saattaa vaatia eri lääkeaineiden yhdistelmää. TMX-hoito voisi olla täydentävä ja synergistinen CFTR-modulaattoreiden kanssa.
Yhteenvetona, vaikka tehokkaita CF-hoitoja on jo hyväksytty Euroopan unionissa, tamoksifeenisitraatin käyttö on perusteltua nykyisen tieteellisen kirjallisuuden ja prekliinisten tietojen perusteella. Mukoviskidoosipotilaiden tulisi hyötyä tästä hoidosta. Tärkeää on, että toimintamekanisminsa vuoksi TMX:n odotetaan olevan hyödyllinen sekä F508del CFTR-mutaation että muiden harvinaisten varianttien potilaille, joille ei vielä ole hoitoja. Tästä seuraa, että Euroopan komissio on pitänyt TMX-hoitoa mahdollisena kliinisesti merkityksellisenä etuna mukoviskidoosipotilaille.
Eri tutkimuksista saatujen tulosten perusteella Euroopan komissio on myöntänyt orpojen sairauksien lääkkeiden määrityksen (EU/3/17/1877) GB Pharma S.r.l.:lle tamoksifeenisitraatille mukoviskidoosin hoidossa.
Ensisijainen tavoite Tutkimuksen tavoitteena on arvioida TMX:n turvallisuutta ja siedettävyyttä mukoviskidoosipotilailla, joilla ei ole mutaatioita, jotka ovat tällä hetkellä kelvollisia modulaattorilääkkeiden hoidolle.
Toissijaiset tavoitteet
Tutkimuksen tavoitteena on myös arvioida TMX:n vaikutuksia:
- keuhkotoimintoon
- elämänlaatuun
- keuhkojen pahenemisiin
- sairaalahoitoihin keuhkojen pahenemisten vuoksi
- antibioottikuuriin
- BMI:hen
- syljen mikrobiologiaan
- hikoilutestiin
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Marco Cipolli, MD
- Puhelinnumero: +390458122293
- Sähköposti: marco.cipolli@aovr.veneto.it
Opiskelupaikat
-
-
Veneto
-
Verona, Veneto, Italia, 37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaat sisällytetään, jos he täyttävät kaikki seuraavat sisällyttämiskriteerit käynnistyskäynnillä 1:
- Molempien sukupuolten henkilöt, joilla on kystinen fibroosi, jotka käyvät Veronan CF-keskuksessa
- Potilaat, joilla ei ole mutaatioita, jotka tällä hetkellä oikeuttavat CFTR-modulaattorilääkkeiden hoitoon
- Ikä 18 vuotta tai vanhempi
- Ennustettu pakokaasun määrä yhdessä sekunnissa (ppFEV1) ≥ 40 % ja ≤ 90 % (ennustetusta arvosta heidän ikänsä, sukupuolensa ja pituutensa mukaisesti) ennen bronkodilataattorin antamista
- Vakaa rutiini-CF-hoito annoksen ja lääkityksen suhteen (inhalaatioantibioottikuurit, bronkodilataattori, tulehduskipulääke, inhalaatiokortikosteroidi, fysioterapian tekniikka/aikataulu) 28 päivän aikana ennen päivää 1
- Kliinisesti vakaa hengitystieinfektio 3 viikon sisällä ennen päivää 1 (tutkimuslääkkeen ensimmäinen annos)
- Henkilöt, jotka pystyvät suorittamaan luotettavia ja toistettavia keuhkotoimintatestimanipulaatioita
- Henkilöt, jotka pystyvät kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa, ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia
- Naispuolisilla henkilöillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti
- Seksuaalisesti aktiiviset henkilöt, jotka pystyvät noudattamaan protokollassa määriteltyjä ehkäisykeinoja (ei-hormonaalinen ehkäisy) tutkimuksen aikana ja 2 kuukautta tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen
- Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus osallistumisesta tutkimukseen ja henkilötietojen käsittelyyn.
Poissulkemiskriteerit:
Potilaat jätetään pois, jos yksi tai useampi seuraavista kriteereistä täyttyy käynnistyskäynnillä 1:
- Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa CFTR-modulaattorihoidon muotoa
- Keuhkoinfektioiden paheneminen 3 viikon sisällä ennen päivää 1 (tutkimuslääkkeen ensimmäinen annos)
- Muutokset keuhkosairauden hoidossa 3 viikon sisällä ennen päivää 1 (tutkimuslääkkeen ensimmäinen annos)
- Perhe- ja/tai henkilökohtainen tromboemboliamuisti ja tromboemboliset olot asteen 1 sukulaisiin asti
- Dokumentoitu perinnöllinen trombofilia (hyperkoagulaatio), esim. proteiini C, proteiini S ja antitrombiinin puutos; tekijä V G169A Leiden, protrombiini G20210A (PT20210A), kohonneet tekijä VIII -tasot, perinnöllinen dysfibrinogenemia
- Anamneesi kiinteiden elinten tai hematopoieettisen siirron suhteen
- Anamneesi yliherkkyydestä tutkimuslääkkeelle tai saman kemiallisen luokan lääkkeille tai mihin tahansa apuaineista
- Anamneesi tai läsnäolo pitkittyneestä QT-välistä (QTcB > 450 msek)
- Anamneesi pahanlaatuisesta kasvaimesta missä tahansa elinjärjestelmässä (paitsi paikallisesta ihon basalisolukarsinoomasta) viimeisen 5 vuoden aikana
- Hemoglobiinitasot < 9,0 g/dl
- Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai eritystä tai joka voi vaarantaa henkilön osallistuessa tutkimukseen
- Anamneesi immuunipuutostaudoista
- Anamneesi huumeiden tai alkoholin väärinkäytöstä
- Anamneesi mistä tahansa sairaudesta tai tilasta, joka tutkijan mielestä voi hämärtää tutkimustuloksia
- Poikkeava maksatoiminta, määriteltynä ≥ 3 kertaa ylärajan (ULN) ylittäväksi mille tahansa seuraavista: seerumin aspartaattitransaminaasi (AST), seerumin alaniinitransaminaasi (ALT), kokonaisbilirubiini.
- Kohdun limakalvon polyyppien tai vaginaalisien oireiden (esim. verenvuoto, tippuminen, tahriminen) läsnäolo peruskäynnillä
- Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkittavaa lääkettä annettiin 30 päivän sisällä ennen osallistumista tutkimukseen tai 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi
- Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai naispotilaat, jotka haluavat tulla raskaaksi kliinisen tutkimusjakson aikana ja yhden kuukauden sisällä tutkimuksen päätyttyä
- Lapsensaantikykyiset naispotilaat, jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä. Nainen katsotaan lapsensaantikykyiseksi (WOCBP), ts. hedelmälliseksi, menarkeen jälkeen ja kunnes postmenopaussi saavutetaan, ellei ole pysyvästi steriili. Pysyvät sterilointimenetelmät sisältävät hysterektomian, kaksipuolisen salpingektomian ja kaksipuolisen ooforoktomian. Postmenopaussin tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Kohonnut follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -taso postmenopaussin alueella voidaan käyttää vahvistamaan postmenopaussin tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonihoitoa. Kuitenkin, jos 12 kuukautista kuukautiskiertoa ei ole, yksittäinen FSH-mittaus ei riitä.* *Matalan epäonnistumisprosentin ehkäisymenetelmät (alle 1 % vuodessa), jos niitä käytetään johdonmukaisesti, mukaan lukien: jotkin kohdun sisäiset laitteet, pidättyminen seksistä tai vasektomisoitu kumppani. Ehkäisy on säilytettävä viimeiseen käyntiin asti 1 kuukauden ajan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tamoksifeenisitraatti
Potilaat saavat TMX 20 mg/päivä aamulla. Tämän annostuksen valinta perustuu farmakokineettiseen ja farmakodynaamiseen kirjallisuustietoon rintasyöpäpotilailla. Tämän tieteellisen näytön perusteella 20 mg/päivä annos on vähimmäisannos, joka takaa hoidon turvallisuuden ja tehon. Naiset aloittavat TMX-hoidon 8–12 päivää kuukautisten alkamisen jälkeen. Pidempää seulontajaksoa tämän ajoituksen mahdollistamiseksi ei pidetä protokollan rikkomisena. Miehet aloittavat hoidon V2:ssa (päivä 1) ja jatkavat kotona 24 viikon ajan. Seulonnan jälkeen käynnit suoritetaan TMX-annostuksen ensimmäisenä päivänä (perustaso) sekä 4, 8, 12, 16 ja 24 viikon jälkeen. Potilaat lopettavat TMX-hoidon 24 viikon kohdalla, ja heitä seurataan vielä 4 viikkoa turvallisuuden arvioimiseksi. |
Yksi tabletti päivässä (20 mg/päivä), aamulla.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE v4.0:n mukaisesti arvioituna
Aikaikkuna: Lasketaan perustason ja viikon 24 välillä
|
Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste arvioidaan laskemalla perustason ja 24 viikon välillä vakavien haittatapahtumien (SAE), hoidon aikana ilmaantuvien haittatapahtumien (TEAE) sekä hoidon keskeyttämisten määrä haittatapahtumien vuoksi.
Lisäksi arvioidaan tiettyjen, indikaatioon liittyvien haittatapahtumien (esim. tromboemboliset tapahtumat, maksaentsyymien kohonnut taso, keuhkojen pahenemiset) esiintymistiheys sekä kumulatiiviset haittatapahtuma-analyysit, kuten haittatapahtumien määrä potilasta kohden.
|
Lasketaan perustason ja viikon 24 välillä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hengitystoimintojen arvojen muutokset
Aikaikkuna: Alkutasosta 24. viikkoon
|
Suhteellinen muutos ppFEV1:ssä vertailupisteestä viikkoon 24
|
Alkutasosta 24. viikkoon
|
|
Muutokset keuhkojen pahenemisessa
Aikaikkuna: Aina viikkoon 24 asti
|
Keuhkotoimenpiteiden määrä viikkoon 24 asti ja aika ensimmäiseen keuhkotoimenpiteeseen viikkoon 24 asti
|
Aina viikkoon 24 asti
|
|
Muutokset sairaalahoidossa
Aikaikkuna: Perustasolta viikkoon 24
|
Sairaalahoitoon joutumisten määrä kystisessä fibroosissa, jotka kestävät > 24 tuntia, ja aika ensimmäiseen sairaalahoitoon kystisessä fibroosissa
|
Perustasolta viikkoon 24
|
|
Elämänlaadun muutokset
Aikaikkuna: Perustasolta viikkoon 24
|
Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R):n hengitysalueen pistemäärän absoluuttinen muutos (mitä enemmän arvo kasvaa, sitä suurempi on koettu hyvinvointi)
|
Perustasolta viikkoon 24
|
|
Antibioottien käytön muutokset
Aikaikkuna: Aina 24. viikkoon asti
|
|
Aina 24. viikkoon asti
|
|
Muutokset BMI:ssä
Aikaikkuna: Perusarvosta 24. viikkoon
|
Muutokset painoindeksissä (BMI) lähtöarvosta 24 viikon kohdalle
|
Perusarvosta 24. viikkoon
|
|
Syljen mikrobiologian muutokset
Aikaikkuna: Seulonnasta viikkoon 24
|
Sputumin mikrobiologian muutokset seulonnasta 24. viikkoon
|
Seulonnasta viikkoon 24
|
|
Hikikoe - Kloridin määrän muutokset
Aikaikkuna: Tutkimuksen alussa ja lopussa
|
Muutokset kloridin määrässä, mitattuna hikikokeella
|
Tutkimuksen alussa ja lopussa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hengityselinten sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Haiman sairaudet
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Kystinen fibroosi
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivety
- Hiilivedyt, sykliset
- Hiilivedyt, aromaattiset
- Bentseenijohdannaiset
- Stilbeenit
- Bentsyylideeniyhdisteet
- Tamoksifeeni
Muut tutkimustunnusnumerot
- CRCFC-TAMOXI063
- 2024-519657-11-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .