Estudio inicial sobre la seguridad/tolerabilidad del tamoxifeno en pacientes con fibrosis quística que no pueden utilizar moduladores de CFTR. (TMX)

Las vías respiratorias normales regulan el volumen del líquido de la superficie de las vías respiratorias (ASL, por sus siglas en inglés) mediante la activación de canales iónicos dependientes tanto del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) como del Ca2+. En la fibrosis quística, el defecto genético provoca una deficiencia en la actividad de CFTR (Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística) dependiente de cAMP, lo que conduce a una reducción en la secreción de Cl- y agua de las células epiteliales de las vías respiratorias y, en consecuencia, a la acumulación de moco, facilitando infecciones bacterianas y fúngicas. Las mujeres con FQ tienen una menor supervivencia en comparación con los hombres con FQ, aunque se desconocen los mecanismos subyacentes a esta desventaja relacionada con el sexo. A pesar de la falta de CFTR, las vías respiratorias con FQ mantienen una capacidad limitada para regular el volumen de ASL, ya que la liberación de ATP, inducida por la respiración, activa vías purinérgicas que aumentan la concentración intracelular de Ca2+ para estimular una vía alternativa de secreción de Cl-. Se ha planteado la hipótesis de que el estrógeno podría influir en esta vía al reducir la capacidad del epitelio de las vías respiratorias para responder adecuadamente a los nucleótidos. Se encontró que la secreción de Cl- mediada por UTP se redujo durante los picos de estrógeno periovulatorios tanto en mujeres con FQ como en mujeres sanas. El estrógeno también inhibió la señalización de Ca2+ y la homeostasis del volumen de ASL tanto en epitelios de vías respiratorias no FQ como FQ al atenuar la entrada de Ca2+. El 17β-estradiol inhibe la señalización intracelular de Ca2+, lo que perjudica la actividad de los canales de cloruro activados por calcio (CaCC). Esto sugiere que los antiestrógenos, como el tamoxifeno, podrían ser beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades pulmonares por FQ porque pueden aumentar la secreción de Cl- en las vías respiratorias.

Se ha demostrado que TMX puede restaurar la función de CaCC al inhibir la señalización del estrógeno. Además, los autores mostraron que TMX puede activar directamente CaCC independientemente de la señalización del estrógeno, generando así una cantidad significativa de corriente de cloruro.

Los resultados de estos experimentos indican que:

• TMX puede aumentar las corrientes de CaCC mediante dos mecanismos:

  • Indirectamente, como antagonista del efecto negativo del 17β-estradiol sobre las corrientes
  • Directamente, independientemente del efecto antiestrógeno, actuando sobre CaCC, la vía alternativa de transporte de cloruro
• La acción de TMX no se ve afectada por la diferente clase de mutaciones de CFTR, ya que regula CaCC
• El efecto de TMX sobre las corrientes de CaCC es duradero y cuantitativamente significativo, superior a las corrientes dependientes de CFTR obtenidas de la combinación de ivacaftor y lumacaftor
• Tanto mujeres como hombres pueden beneficiarse de TMX
• TMX antagoniza la acción inhibitoria del estradiol E2 sobre las corrientes de CaCC: TMX podría contrarrestar los efectos negativos de los estrógenos sobre las corrientes de CaCC durante el período periovulatorio (aproximadamente 1 semana al mes) y actúa directamente sobre las corrientes de CaCC durante todos los días restantes
• Se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos: dada la complejidad del tráfico intracelular y la corta vida media de las proteínas CFTR mutantes, es concebible que los moduladores de CFTR actualmente disponibles mejoren, pero no curen, la fibrosis quística. Por lo tanto, el tratamiento de la fibrosis quística puede requerir la combinación de diferentes agentes terapéuticos. El tratamiento con TMX podría ser complementario y sinérgico con los moduladores de CFTR.

En conclusión, aunque ya se han autorizado terapias efectivas para la FQ en la Unión Europea, el uso de citrato de tamoxifeno está justificado por la literatura científica actual y los datos preclínicos. Los pacientes con FQ deberían beneficiarse de este tratamiento. Es importante destacar que, dado su mecanismo de acción, se espera que TMX sea beneficioso tanto para pacientes con la mutación F508del de CFTR como para otras variantes raras que aún carecen de terapias. Por lo tanto, la Comisión Europea ha considerado el tratamiento con TMX como una posible ventaja clínicamente relevante para pacientes con FQ.

Con base en los resultados surgidos de diferentes estudios, la Comisión Europea ha otorgado la designación de medicamento huérfano (EU/3/17/1877) a GB Pharma S.r.l. para el citrato de tamoxifeno para el tratamiento de la fibrosis quística.

Objetivo Principal El estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TMX en pacientes con fibrosis quística que no tienen mutaciones actualmente elegibles para terapia con fármacos moduladores.

Objetivos Secundarios

El estudio también tiene como objetivo evaluar los efectos de TMX sobre:

• función pulmonar
• calidad de vida
• exacerbaciones pulmonares
• hospitalizaciones por exacerbaciones pulmonares
• ciclos de antibióticos
• IMC
• microbiología del esputo
• prueba del sudor