Предварительное исследование безопасности/переносимости тамоксифена у пациентов с муковисцидозом, не способных использовать модуляторы CFTR. (TMX)
Разведочное исследование по оценке безопасности и переносимости цитрата тамоксифена при лечении муковисцидоза у пациентов без мутаций, в настоящее время подходящих для терапии препаратами-модуляторами CFTR
Целью данного клинического исследования является оценка безопасности и переносимости TMX у взрослых пациентов с муковисцидозом, у которых отсутствуют мутации, в настоящее время подходящие для терапии модуляторными препаратами.
Основные вопросы, на которые оно направлено ответить:
. Какие медицинские проблемы возникают у участников при приеме препарата TMX?
Участники будут:
- Принимать препарат TMX ежедневно в течение 6 месяцев
- Посещать клинику один раз в 28 дней для осмотров и анализов
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Нормальные дыхательные пути регулируют объем жидкости на поверхности дыхательных путей (ASL) за счет активации как цАМФ-зависимых, так и Ca2+-зависимых ионных каналов. При муковисцидозе генетический дефект вызывает дефицит цАМФ-зависимой активности CFTR (регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе), что приводит к снижению секреции Cl- и воды эпителиальными клетками дыхательных путей и последующему накоплению слизи, способствующему бактериальным и грибковым инфекциям. У женщин с муковисцидозом выживаемость ниже по сравнению с мужчинами с муковисцидозом, хотя механизмы, лежащие в основе этого полового различия, неизвестны. Несмотря на отсутствие CFTR, дыхательные пути при муковисцидозе сохраняют ограниченную способность регулировать объем ASL, поскольку высвобождение АТФ, индуцированное дыханием, активирует пуринергические пути, которые увеличивают внутриклеточную концентрацию Ca2+ для стимуляции альтернативного пути секреции Cl-. Было выдвинуто предположение, что эстроген может влиять на этот путь, снижая способность эпителия дыхательных путей адекватно реагировать на нуклеотиды. Было обнаружено, что опосредованная УТФ секреция Cl- снижалась во время периовуляторных пиков эстрогена как у женщин с муковисцидозом, так и у здоровых женщин. Эстроген также ингибировал Ca2+-сигнализацию и гомеостаз объема ASL как в не-муковисцидозном, так и в муковисцидозном эпителии дыхательных путей, ослабляя приток Ca2+. 17β-эстрадиол ингибирует внутриклеточную Ca2+-сигнализацию, тем самым нарушая активность кальций-активируемых хлоридных каналов (CaCC). Это позволяет предположить, что антиэстрогены, такие как тамоксифен, могут быть полезны при лечении легочных заболеваний при муковисцидозе, поскольку они могут увеличить секрецию Cl- в дыхательных путях.
Было продемонстрировано, что TMX может восстанавливать функцию CaCC, ингибируя эстрогеновую сигнализацию. Кроме того, авторы показали, что TMX может напрямую активировать CaCC независимо от эстрогеновой сигнализации, тем самым генерируя значительное количество хлоридного тока.
Результаты этих экспериментов указывают на то, что:
TMX может увеличивать токи CaCC посредством двух механизмов:
- Косвенно, как антагонист негативного эффекта 17β-эстрадиола на токи
- Напрямую, независимо от антиэстрогенного эффекта, воздействуя на CaCC, альтернативный путь транспорта хлоридов
- Действие TMX не зависит от различных классов мутаций CFTR, поскольку он регулирует CaCC
- Эффект TMX на токи CaCC является длительным и количественно значимым, превосходя CFTR-зависимые токи, полученные от комбинации ивакафтора и лумакафтора
- Как женщины, так и мужчины могут получить пользу от TMX
- TMX антагонизирует ингибирующее действие эстрадиола E2 на токи CaCC: TMX может противодействовать негативным эффектам эстрогенов на токи CaCC в течение периовуляторного периода (около 1 недели в месяц) и действует непосредственно на токи CaCC в течение всех остальных дней
- Его можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами: учитывая сложность внутриклеточного трафика и короткий период полураспада мутантных белков CFTR, можно предположить, что доступные в настоящее время модуляторы CFTR улучшат, но не вылечат муковисцидоз. Следовательно, лечение муковисцидоза может потребовать комбинации различных терапевтических средств. Лечение TMX может быть дополнительным и синергичным с модуляторами CFTR.
В заключение, хотя эффективные методы лечения муковисцидоза уже одобрены в Европейском Союзе, использование цитрата тамоксифена оправдано текущей научной литературой и доклиническими данными. Пациенты с муковисцидозом должны получить пользу от этого лечения. Важно отметить, что учитывая его механизм действия, ожидается, что TMX будет полезен как для пациентов с мутацией F508del CFTR, так и для других редких вариантов, которые до сих пор остаются без терапии. Из этого следует, что Европейская комиссия рассматривает лечение TMX как возможное клинически значимое преимущество для пациентов с муковисцидозом.
На основании результатов, полученных в различных исследованиях, Европейская комиссия предоставила статус орфанного препарата (EU/3/17/1877) компании GB Pharma S.r.l. для цитрата тамоксифена для лечения муковисцидоза.
Основная цель Исследование направлено на оценку безопасности и переносимости TMX у пациентов с муковисцидозом, у которых нет мутаций, в настоящее время подходящих для терапии модуляторными препаратами.
Вторичные цели
Исследование также направлено на оценку эффектов TMX на:
- функцию легких
- качество жизни
- легочные обострения
- госпитализации по поводу легочных обострений
- курсы антибиотиков
- ИМТ
- микробиологию мокроты
- потовый тест
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Marco Cipolli, MD
- Номер телефона: +390458122293
- Электронная почта: marco.cipolli@aovr.veneto.it
Места учебы
-
-
Veneto
-
Verona, Veneto, Италия, 37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Пациенты будут включены, если они соответствуют всем следующим критериям включения на Визите 1:
- Пациенты обоего пола, страдающие муковисцидозом, посещающие Центр МВ в Вероне
- Пациенты, не имеющие мутаций, в настоящее время подходящих для терапии препаратами-модуляторами CFTR
- Возраст 18 лет и старше
- Прогнозируемый объем форсированного выдоха за 1 секунду (ppFEV1) ≥ 40% и ≤ 90% (от прогнозируемого значения для людей их возраста, пола и роста) до введения бронходилататора
- Стабильная рутинная терапия МВ в отношении дозы и препаратов (циклы ингаляционных антибиотиков, бронходилататор, противовоспалительные средства, ингаляционные кортикостероиды, техника/график физиотерапии) в течение 28 дней до Дня 1
- Клинически стабильное респираторное заболевание в течение 3 недель до Дня 1 (первая доза исследуемого препарата)
- Пациенты, способные выполнять надежные и воспроизводимые маневры тестирования легочной функции
- Пациенты, способные хорошо общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования
- Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови
- Сексуально активные пациенты, способные следовать методам контрацепции, определенным в протоколе (негормональная контрацепция), во время исследования и в течение 2 месяцев после его окончания
- Подписанное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.
Критерии исключения:
Пациенты будут исключены, если на Визите 1 выполняется один или несколько следующих критериев:
- Пациенты, получающие любую терапию модуляторами CFTR
- Легочные обострения в течение 3 недель до Дня 1 (первая доза исследуемого препарата)
- Изменения в терапии легочного заболевания в течение 3 недель до Дня 1 (первая доза исследуемого препарата)
- Семейный и/или личный анамнез тромбоэмболии и тромбоэмболических состояний у родственников до 1-й степени родства
- Документированная наследственная тромбофилия (гиперкоагуляция), например, дефицит протеина C, протеина S и антитромбина; фактор V G169A Лейден, протромбин G20210A (PT20210A), повышенный уровень фактора VIII, наследственная дисфибриногенемия
- Анамнез трансплантации солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток
- Анамнез гиперчувствительности к исследуемому препарату или препаратам схожих химических классов или любым вспомогательным веществам
- Анамнез или наличие удлиненного интервала QT (QTcB > 450 мс)
- Анамнез злокачественных новообразований в любой системе органов (кроме локализованной базальноклеточной карциномы кожи) в последние 5 лет
- Уровень гемоглобина < 9,0 г/дл
- Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может существенно изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение препаратов или которое может подвергнуть пациента риску в случае участия в исследовании
- Анамнез иммунодефицитных заболеваний
- Анамнез злоупотребления наркотиками или алкоголем
- Анамнез любого заболевания или состояния, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования
- Нарушение функции печени, определяемое как ≥ 3 раза превышающее верхний предел нормы (ULN) для любого из следующих показателей: сывороточная аспартатаминотрансфераза (AST), сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT), общий билирубин.
- Наличие при визите скрининга полипов эндометрия или вагинальных симптомов (например, кровянистые выделения, мазня, пятна)
- Участие в клиническом исследовании, в котором исследуемый препарат вводился в течение 30 дней до включения в исследование или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше
- Женщины, которые беременны или кормят грудью, или которые желают забеременеть в период клинического исследования и в течение одного месяца после окончания исследования
- Женщины детородного потенциала, не использующие адекватную контрацепцию. Женщина считается имеющей детородный потенциал (WOCBP), т.е. фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если не является постоянно стерильной. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев менструального цикла единичное измерение ФСГ недостаточно.* *Методы контрацепции с низким уровнем неудач (менее 1% в год) при постоянном использовании, включая: некоторые внутриматочные устройства, воздержание или партнера с вазэктомией. Контрацепция должна поддерживаться до 1 месяца после последнего визита.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Цитрат тамоксифена
Пациенты будут получать ТМХ в дозе 20 мг/сутки утром. Выбор этой дозировки основан на фармакокинетических и фармакодинамических данных из литературы у пациенток с раком молочной железы. Основываясь на этих научных данных, доза 20 мг/сутки является минимальной дозой для обеспечения безопасности и эффективности лечения. Женщины должны начинать лечение ТМХ в период с 8 по 12 день после начала менструации. Более длительный период скрининга для соблюдения этого срока не будет считаться нарушением протокола. Мужчины начнут лечение на визите V2 (день 1) и продолжат его дома в течение 24 недель. После скрининга визиты будут проводиться в первый день приема ТМХ (исходный уровень), а также через 4, 8, 12, 16 и 24 недели. Пациенты прекратят лечение ТМХ на 24 неделе и будут наблюдаться в течение дополнительных 4 недель для оценки безопасности. |
Одна таблетка в день (20 мг/сутки), утром.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, оцененными по CTCAE v4.0
Временное ограничение: Расчёт между исходным уровнем и 24-й неделей
|
Основной конечной точкой данного исследования будет оценка, рассчитываемая между исходным уровнем и 24-й неделей, частоты серьезных нежелательных явлений (СНЯ), нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (НЯНФЛ), и прекращения лечения из-за НЯ.
Кроме того, также будет оценена частота специфических, значимых для показания нежелательных явлений (например, тромбоэмболических событий, повышения уровня печеночных ферментов, обострений со стороны легких) и кумулятивные анализы НЯ, такие как количество НЯ на пациента. |
Расчёт между исходным уровнем и 24-й неделей
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменения показателей функции дыхания
Временное ограничение: С исходного уровня до 24 недели
|
Относительное изменение показателя ppFEV1 от исходного уровня до 24-й недели
|
С исходного уровня до 24 недели
|
|
Изменения в лёгочном обострении
Временное ограничение: До 24-й недели
|
Количество лёгочных обострений до 24-й недели и время до первого лёгочного обострения до 24-й недели
|
До 24-й недели
|
|
Изменения в госпитализациях
Временное ограничение: От исходного уровня до 24-й недели
|
Количество госпитализаций по поводу муковисцидоза продолжительностью > 24 часов и время до первой госпитализации по поводу муковисцидоза
|
От исходного уровня до 24-й недели
|
|
Изменения качества жизни
Временное ограничение: От исходного уровня до 24-й недели
|
Абсолютное изменение балла в респираторной области Пересмотренного вопросника по муковисцидозу (CFQ-R) (чем больше увеличивается значение, тем выше воспринимаемое благополучие)
|
От исходного уровня до 24-й недели
|
|
Изменения в использовании антибиотиков
Временное ограничение: До 24-й недели
|
|
До 24-й недели
|
|
Изменения ИМТ
Временное ограничение: С момента начала исследования до 24-й недели
|
Изменения индекса массы тела (ИМТ) от исходного уровня до 24-й недели
|
С момента начала исследования до 24-й недели
|
|
Изменения в микробиологии мокроты
Временное ограничение: От скрининга до 24-й недели
|
Изменения микробиологии мокроты от скрининга до 24-й недели
|
От скрининга до 24-й недели
|
|
Тест на пот - Изменения в количестве хлорида
Временное ограничение: В начале и в конце исследования
|
Изменения в количестве хлорида, измеренного с помощью потового теста
|
В начале и в конце исследования
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания дыхательных путей
- Заболевания пищеварительной системы
- Легочные заболевания
- Младенец, Новорожденный, Болезни
- Заболевания поджелудочной железы
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Муковисцидоз
- Органические химические вещества
- Углеводороды
- Углеводороды, циклические
- Углеводороды, ароматные
- Бензольные производные
- Стильбена
- Бензилиденные соединения
- Тамоксифен
Другие идентификационные номера исследования
- CRCFC-TAMOXI063
- 2024-519657-11-00 (Ктис)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .