CFTR 조절제를 사용할 수 없는 낭포성섬유증 환자에서의 타목시펜 안전성/내약성에 관한 초기 연구. (TMX)

정상 기도는 순환성 아데노신 일인산(cAMP)과 Ca2+ 의존성 이온 채널의 활성화를 통해 기도 표면 액체(ASL)의 양을 조절합니다. 낭포성 섬유증에서 유전적 결함은 cAMP 의존성 CFTR(낭포성 섬유증 막 투과 조절 인자) 활성의 결핍을 유발하여 기도 상피 세포에서의 Cl- 및 물 분비를 감소시키고, 결과적으로 점액이 축적되어 세균 및 곰팡이 감염을 촉진합니다. 낭포성 섬유증을 가진 여성은 남성에 비해 생존율이 낮지만, 이러한 성별 관련 불이익의 기저 메커니즘은 알려지지 않았습니다. CFTR이 부족함에도 불구하고, 낭포성 섬유증 기도는 호흡에 의해 유도된 ATP 방출이 퓨린성 경로를 활성화하여 세포 내 Ca2+ 농도를 증가시켜 대체 Cl- 분비 경로를 자극함으로써 ASL 양을 제한적으로 조절하는 능력을 유지합니다. 에스트로겐이 뉴클레오티드에 대한 기도 상피의 적절한 반응 능력을 감소시킴으로써 이 경로에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 연구진은 UTP 매개 Cl- 분비가 낭포성 섬유증 및 건강한 여성 모두에서 배란 주기 에스트로겐 최고점 동안 감소한다는 것을 발견했습니다. 에스트로겐은 또한 Ca2+ 유입을 감소시킴으로써 비-낭포성 섬유증 및 낭포성 섬유증 기도 상피에서 Ca2+ 신호 전달과 ASL 양 항상성을 억제했습니다. 17β-에스트라디올은 세포 내 Ca2+ 신호 전달을 억제하여 칼슘 활성화 염소 채널(CaCC)의 활동을 손상시킵니다. 이는 타목시펜과 같은 항에스트로겐제가 기도에서의 Cl- 분비를 증가시킬 수 있기 때문에 낭포성 섬유증 폐 질환 치료에 유익할 수 있음을 시사합니다.

TMX가 에스트로겐 신호 전달을 억제함으로써 CaCC 기능을 회복시킬 수 있다는 것이 입증되었습니다. 더 나아가, 저자들은 TMX가 에스트로겐 신호 전달과 관계없이 CaCC를 직접 활성화하여 상당한 양의 염소 전류를 생성할 수 있음을 보여주었습니다.

이 실험 결과는 다음과 같은 것을 나타냅니다:

• TMX는 두 가지 메커니즘을 통해 CaCC 전류를 증가시킬 수 있습니다:

  • 간접적으로, 17β-에스트라디올의 전류에 대한 부정적 효과의 길항제로서
  • 직접적으로, 항에스트로겐 효과와 관계없이, 대체 염소 수송 경로인 CaCC에 작용하여
• TMX의 작용은 CaCC를 조절하기 때문에 다양한 종류의 CFTR 돌연변이의 영향을 받지 않습니다
• TMX의 CaCC 전류에 대한 효과는 오래 지속되고 양적으로 중요하며, 이바카프토르와 루마카프토르의 조합에서 얻은 CFTR 의존성 전류보다 우수합니다
• 여성과 남성 모두 TMX로부터 이익을 얻을 수 있습니다
• TMX는 에스트라디올 E2의 CaCC 전류에 대한 억제 작용을 길항합니다: TMX는 배란 주기 동안(약 한 달에 1주일) 에스트로겐의 CaCC 전류에 대한 부정적 효과를 상쇄할 수 있으며, 나머지 모든 날 동안 CaCC 전류에 직접 작용합니다
• 다른 치료제와 병용할 수 있습니다: 세포 내 이동의 복잡성과 돌연변이 CFTR 단백질의 짧은 반감기를 고려할 때, 현재 이용 가능한 CFTR 조절제가 낭포성 섬유증을 개선시킬 수는 있지만 치료하지는 못할 것이라고 추측됩니다. 따라서 낭포성 섬유증 치료는 다양한 치료제의 조합이 필요할 수 있습니다. TMX 치료는 CFTR 조절제와 상호 보완적이고 시너지 효과를 낼 수 있습니다.

결론적으로, 낭포성 섬유증에 대한 효과적인 치료법이 이미 유럽 연합에서 승인되었지만, 시트르산 타목시펜의 사용은 현재의 과학 문헌과 임상 전 데이터에 의해 정당화됩니다. 낭포성 섬유증 환자는 이 치료로부터 이익을 얻을 것입니다. 중요하게도, 그 작용 메커니즘을 고려할 때, TMX는 F508del CFTR 돌연변이와 여전히 치료법이 없는 다른 희귀 변이를 가진 환자 모두에게 유익할 것으로 예상됩니다. 따라서 유럽 집행위원회는 TMX 치료를 낭포성 섬유증 환자에게 가능한 임상적으로 관련된 이점으로 간주했습니다.

다양한 연구에서 나타난 결과를 바탕으로, 유럽 집행위원회는 GB Pharma S.r.l.의 낭포성 섬유증 치료를 위한 시트르산 타목시펜에 대해 오판 지정(EU/3/17/1877)을 부여했습니다.

주요 목적 이 연구는 현재 변조제 약물 치료에 적합한 돌연변이가 없는 낭포성 섬유증 환자에서 TMX의 안전성과 내약성을 평가하는 것을 목표로 합니다.

부차적 목적

이 연구는 또한 TMX의 다음과 같은 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다:

• 폐 기능
• 삶의 질
• 폐 악화
• 폐 악화로 인한 입원
• 항생제 치료 주기
• 체질량 지수(BMI)
• 가래 미생물학
• 땀 검사