Estudo Inicial sobre a Segurança/Tolerabilidade do Tamoxifeno em Doentes com Fibrose Quística Incapazes de Utilizar Moduladores de CFTR. (TMX)

As vias aéreas normais regulam o volume do líquido da superfície das vias aéreas (LSVA) através da ativação dos canais iónicos dependentes tanto de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) como de Ca2+.
Na fibrose quística, o defeito genético causa uma deficiência da atividade CFTR (Regulador da Condutância Transmembranar da Fibrose Quística) dependente de cAMP, levando à redução da secreção de Cl- e água das células epiteliais das vias aéreas e à consequente acumulação de muco, facilitando infeções bacterianas e fúngicas.
As mulheres com FQ têm uma sobrevivência reduzida em comparação com os homens com FQ, embora os mecanismos subjacentes a esta desvantagem relacionada com o sexo sejam desconhecidos.
Apesar da falta de CFTR, as vias aéreas com FQ mantêm uma capacidade limitada de regular o volume do LSVA, uma vez que a libertação de ATP, induzida pela respiração, ativa vias purinérgicas que aumentam a concentração intracelular de Ca2+ para estimular uma via alternativa de secreção de Cl-.
Foi levantada a hipótese de que o estrogénio possa influenciar esta via ao reduzir a capacidade do epitélio das vias aéreas de responder adequadamente aos nucleótidos.
Verificou-se que a secreção de Cl- mediada por UTP foi reduzida durante os picos de estrogénio periovulatórios tanto em mulheres com FQ como em mulheres saudáveis.
O estrogénio também inibiu a sinalização de Ca2+ e a homeostase do volume do LSVA tanto no epitélio das vias aéreas sem FQ como com FQ, ao atenuar o influxo de Ca2+.
O 17β-estradiol inibe a sinalização intracelular de Ca2+, prejudicando assim a atividade dos canais de cloreto ativados por cálcio (CaCC).
Isto sugere que os antiestrogénios, como o tamoxifeno, podem ser benéficos no tratamento das doenças pulmonares da FQ, porque podem aumentar a secreção de Cl- nas vias aéreas.

Foi demonstrado que o TMX pode restaurar a função dos CaCC ao inibir a sinalização do estrogénio.
Além disso, os autores mostraram que o TMX pode ativar diretamente os CaCC independentemente da sinalização do estrogénio, gerando assim uma quantidade significativa de corrente de cloreto.

Os resultados destas experiências indicam que:

• O TMX pode aumentar as correntes dos CaCC através de dois mecanismos:

  • Indiretamente, como antagonista do efeito negativo do 17β-estradiol sobre as correntes
  • Diretamente, independentemente do efeito antiestrogénio, ao atuar nos CaCC, a via alternativa de transporte de cloreto
• A ação do TMX não é afetada pela diferente classe de mutações CFTR, uma vez que regula os CaCC
• O efeito do TMX nas correntes dos CaCC é duradouro e quantitativamente significativo, superior às correntes dependentes de CFTR obtidas da combinação de ivacaftor e lumacaftor
• Tanto mulheres como homens podem beneficiar do TMX
• O TMX antagoniza a ação inibitória do estradiol E2 nas correntes dos CaCC: o TMX pode contrariar os efeitos negativos dos estrogénios nas correntes dos CaCC durante o período periovulatório (cerca de 1 semana por mês) e atua diretamente nas correntes dos CaCC durante todos os dias restantes
• Pode ser usado em combinação com outros agentes terapêuticos: dada a complexidade do tráfego intracelular e a curta meia-vida das proteínas CFTR mutantes, é concebível que os moduladores CFTR atualmente disponíveis melhorem, mas não curem a fibrose quística.
  Portanto, o tratamento da fibrose quística pode exigir a combinação de diferentes agentes terapêuticos.
  O tratamento com TMX pode ser complementar e sinérgico com os moduladores CFTR.

Em conclusão, embora terapias eficazes para a FQ já tenham sido autorizadas na União Europeia, o uso de citrato de tamoxifeno é justificado pela literatura científica atual e dados pré-clínicos.
Os doentes com FQ devem beneficiar deste tratamento.
É importante salientar que, dado o seu mecanismo de ação, espera-se que o TMX seja benéfico para doentes tanto com a mutação CFTR F508del como com outras variantes raras que ainda permanecem sem terapias.
Segue-se que a Comissão Europeia considerou o tratamento com TMX como uma possível vantagem clinicamente relevante para doentes com FQ.

Com base nos resultados obtidos em diferentes estudos, a Comissão Europeia concedeu a designação de medicamento órfão (EU/3/17/1877) à GB Pharma S.r.l. para o citrato de tamoxifeno para o tratamento da fibrose quística.

Objetivo Primário O estudo visa avaliar a segurança e tolerabilidade do TMX em doentes com fibrose quística que não têm mutações atualmente elegíveis para terapia com fármacos moduladores.

Objetivos Secundários

O estudo também visa avaliar os efeitos do TMX sobre:

• função pulmonar
• qualidade de vida
• exacerbações pulmonares
• hospitalizações por exacerbações pulmonares
• ciclos de antibióticos
• IMC
• microbiologia do expetorado
• teste do suor