Frühe Studie zur Sicherheit/Verträglichkeit von Tamoxifen bei Mukoviszidose-Patienten, die keine CFTR-Modulatoren anwenden können. (TMX)

Normale Atemwege regulieren das Volumen der Atemwegsflüssigkeit (ASL) durch die Aktivierung sowohl von cAMP- (zyklisches Adenosinmonophosphat) als auch von Ca2+-abhängigen Ionenkanälen. Bei Mukoviszidose verursacht der genetische Defekt einen Mangel an cAMP-abhängiger CFTR-Aktivität (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), was zu einer verringerten Cl-- und Wassersekretion aus den Atemwegsepithelzellen und folglich zur Ansammlung von Schleim führt, was bakterielle und Pilzinfektionen begünstigt. Frauen mit Mukoviszidose haben eine geringere Überlebensrate als Männer mit Mukoviszidose, obwohl die Mechanismen, die diesem geschlechtsbezogenen Nachteil zugrunde liegen, unbekannt sind. Trotz des Fehlens von CFTR behalten die Atemwege bei Mukoviszidose eine begrenzte Fähigkeit zur Regulierung des ASL-Volumens, da die durch die Atmung induzierte ATP-Freisetzung purinerge Signalwege aktiviert, die die intrazelluläre Ca2+-Konzentration erhöhen, um einen alternativen Cl--Sekretionsweg zu stimulieren. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Östrogen diesen Signalweg beeinflussen könnte, indem es die Fähigkeit des Atemwegsepithels verringert, angemessen auf Nukleotide zu reagieren. Es wurde festgestellt, dass die UTP-vermittelte Cl--Sekretion während der periovulatorischen Östrogenspitzen sowohl bei Mukoviszidose-Patientinnen als auch bei gesunden Frauen reduziert war. Östrogen hemmte auch die Ca2+-Signalübertragung und die ASL-Volumenhomöostase sowohl in nicht-Mukoviszidose- als auch in Mukoviszidose-Atemwegsepithelien durch Abschwächung des Ca2+-Einstroms. 17β-Östradiol hemmt die intrazelluläre Ca2+-Signalübertragung und beeinträchtigt somit die Aktivität der calciumaktivierten Chloridkanäle (CaCC). Dies legt nahe, dass Antiöstrogene wie Tamoxifen bei der Behandlung von Mukoviszidose-Lungenerkrankungen von Vorteil sein könnten, da sie die Cl--Sekretion in den Atemwegen erhöhen könnten.

Es wurde nachgewiesen, dass TMX die CaCC-Funktion durch Hemmung der Östrogensignalübertragung wiederherstellen kann. Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass TMX unabhängig von der Östrogensignalübertragung CaCC direkt aktivieren kann und somit einen signifikanten Chloridstrom erzeugt.

Die Ergebnisse dieser Experimente zeigen, dass:

• TMX CaCC-Ströme über zwei Mechanismen erhöhen kann:

  • Indirekt als Antagonist der negativen Wirkung von 17β-Östradiol auf die Ströme
  • Direkt, unabhängig vom Antiöstrogen-Effekt, durch Einwirkung auf CaCC, den alternativen Chloridtransportweg
• Die Wirkung von TMX wird durch die unterschiedlichen Klassen von CFTR-Mutationen nicht beeinflusst, da es CaCC reguliert
• Die Wirkung von TMX auf CaCC-Ströme ist langanhaltend und quantitativ signifikant, überlegen zu den CFTR-abhängigen Strömen, die durch die Kombination von Ivacaftor und Lumacaftor erzielt werden
• Sowohl Frauen als auch Männer können von TMX profitieren
• TMX wirkt der hemmenden Wirkung von Estradiol E2 auf CaCC-Ströme entgegen: TMX könnte die negativen Auswirkungen von Östrogenen auf CaCC-Ströme während der periovulatorischen Periode (etwa 1 Woche pro Monat) ausgleichen und wirkt an allen verbleibenden Tagen direkt auf CaCC-Ströme
• Es kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden: Angesichts der Komplexität des intrazellulären Transports und der kurzen Halbwertszeit mutierter CFTR-Proteine ist es vorstellbar, dass die derzeit verfügbaren CFTR-Modulatoren die Mukoviszidose verbessern, aber nicht heilen werden. Daher kann die Behandlung von Mukoviszidose die Kombination verschiedener Therapeutika erfordern. Die TMX-Behandlung könnte komplementär und synergistisch mit CFTR-Modulatoren sein.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl bereits wirksame Therapien für Mukoviszidose in der Europäischen Union zugelassen sind, die Verwendung von Tamoxifencitrat durch die aktuelle wissenschaftliche Literatur und präklinische Daten gerechtfertigt ist. Patienten mit Mukoviszidose sollten von dieser Behandlung profitieren. Wichtig ist, dass TMX aufgrund seines Wirkmechanismus voraussichtlich sowohl für Patienten mit F508del-CFTR-Mutation als auch für andere seltene Varianten, die noch ohne Therapie sind, von Vorteil sein wird. Daraus folgt, dass die Europäische Kommission die TMX-Behandlung als einen möglichen klinisch relevanten Vorteil für Patienten mit Mukoviszidose betrachtet hat.

Basierend auf den Ergebnissen verschiedener Studien hat die Europäische Kommission GB Pharma S.r.l. für Tamoxifencitrat zur Behandlung von Mukoviszidose die Orphan-Bezeichnung (EU/3/17/1877) erteilt.

Primäres Ziel Die Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Verträglichkeit von TMX bei Patienten mit Mukoviszidose zu bewerten, die keine Mutationen aufweisen, die derzeit für eine Therapie mit Modulator-Medikamenten in Frage kommen.

Sekundäre Ziele

Die Studie zielt auch darauf ab, die Auswirkungen von TMX auf Folgendes zu bewerten:

• Lungenfunktion
• Lebensqualität
• pulmonale Exazerbationen
• Hospitalisierungen aufgrund pulmonaler Exazerbationen
• Antibiotikazyklen
• BMI
• Sputum-Mikrobiologie
• Schweißtest