Studio preliminare sulla sicurezza/tollerabilità del tamoxifene nei pazienti con fibrosi cistica incapaci di utilizzare i modulatori CFTR. (TMX)

Le vie aeree normali regolano il volume del liquido superficiale delle vie aeree (ASL) attraverso l'attivazione sia dei canali ionici dipendenti dall'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) che da quelli dipendenti dal Ca2+. Nella fibrosi cistica, il difetto genetico provoca una carenza dell'attività del CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) dipendente dal cAMP, portando a una ridotta secrezione di Cl- e acqua dalle cellule epiteliali delle vie aeree e al conseguente accumulo di muco, facilitando infezioni batteriche e fungine. Le donne con FC hanno una sopravvivenza ridotta rispetto agli uomini con FC, sebbene i meccanismi alla base di questo svantaggio legato al sesso siano sconosciuti. Nonostante la mancanza di CFTR, le vie aeree della FC mantengono una capacità limitata di regolare il volume dell'ASL, poiché il rilascio di ATP, indotto dalla respirazione, attiva le vie purinergiche che aumentano la concentrazione intracellulare di Ca2+ per stimolare una via alternativa di secrezione del Cl-. È stato ipotizzato che gli estrogeni possano influenzare questa via riducendo la capacità dell'epitelio delle vie aeree di rispondere adeguatamente ai nucleotidi. È stato riscontrato che la secrezione di Cl- mediata da UTP era ridotta durante i picchi di estrogeni periovulatori sia nelle donne con FC che in quelle sane. Gli estrogeni hanno anche inibito la segnalazione del Ca2+ e l'omeostasi del volume dell'ASL sia nell'epitelio delle vie aeree non-FC che in quello FC attenuando l'afflusso di Ca2+. Il 17β-estradiolo inibisce la segnalazione intracellulare del Ca2+, compromettendo così l'attività dei canali del cloruro attivati dal calcio (CaCC). Ciò suggerisce che gli antiestrogeni, come il tamoxifene, potrebbero essere benefici nel trattamento delle malattie polmonari da FC perché possono aumentare la secrezione di Cl- nelle vie aeree.

È stato dimostrato che il TMX può ripristinare la funzione dei CaCC inibendo la segnalazione degli estrogeni. Inoltre, gli autori hanno dimostrato che il TMX può attivare direttamente i CaCC indipendentemente dalla segnalazione degli estrogeni, generando quindi una quantità significativa di corrente di cloruro.

I risultati di questi esperimenti indicano che:

• Il TMX può aumentare le correnti dei CaCC attraverso due meccanismi:

  • Indirettamente, come antagonista dell'effetto negativo del 17β-estradiolo sulle correnti
  • Direttamente, indipendentemente dall'effetto antiestrogeno, agendo sui CaCC, la via alternativa di trasporto del cloruro
• L'azione del TMX non è influenzata dalla diversa classe di mutazioni del CFTR poiché regola i CaCC
• L'effetto del TMX sulle correnti dei CaCC è duraturo e quantitativamente significativo, superiore alle correnti dipendenti dal CFTR ottenute dalla combinazione di ivacaftor e lumacaftor
• Sia le donne che gli uomini possono beneficiare del TMX
• Il TMX antagonizza l'azione inibitoria dell'estradiolo E2 sulle correnti dei CaCC: il TMX potrebbe contrastare gli effetti negativi degli estrogeni sulle correnti dei CaCC durante il periodo periovulatorio (circa 1 settimana al mese) e agisce direttamente sulle correnti dei CaCC durante tutti i giorni rimanenti
• Può essere utilizzato in combinazione con altri agenti terapeutici: data la complessità del traffico intracellulare e l'emivita breve delle proteine CFTR mutanti, è concepibile che i modulatori del CFTR attualmente disponibili miglioreranno ma non cureranno la fibrosi cistica. Pertanto, il trattamento della fibrosi cistica potrebbe richiedere la combinazione di diversi agenti terapeutici. Il trattamento con TMX potrebbe essere complementare e sinergico con i modulatori del CFTR.

In conclusione, sebbene terapie efficaci per la FC siano già state autorizzate nell'Unione Europea, l'uso del citrato di tamoxifene è giustificato dalla letteratura scientifica attuale e dai dati preclinici. I pazienti con FC dovrebbero beneficiare di questo trattamento. È importante sottolineare che, dato il suo meccanismo d'azione, si prevede che il TMX sia benefico per i pazienti sia con mutazione F508del del CFTR che con altre varianti rare che rimangono ancora orfane di terapie. Ne consegue che la Commissione Europea ha considerato il trattamento con TMX come un possibile vantaggio clinicamente rilevante per i pazienti con FC.

Sulla base dei risultati emersi da diversi studi, la Commissione Europea ha concesso la designazione di farmaco orfano (EU/3/17/1877) a GB Pharma S.r.l. per il citrato di tamoxifene per il trattamento della fibrosi cistica.

Obiettivo primario Lo studio mira a valutare la sicurezza e la tollerabilità del TMX in pazienti con fibrosi cistica che non presentano mutazioni attualmente idonee per la terapia con farmaci modulatori.

Obiettivi secondari

Lo studio mira anche a valutare gli effetti del TMX su:

• funzione polmonare
• qualità della vita
• esacerbazioni polmonari
• ricoveri per esacerbazioni polmonari
• cicli di antibiotici
• BMI
• microbiologia dell'espettorato
• test del sudore