针对无法使用CFTR调节剂的囊性纤维化患者进行的他莫昔芬安全性/耐受性早期研究。 (TMX)
一项评估枸橼酸他莫昔芬治疗无突变且当前符合CFTR调节剂药物治疗条件的囊性纤维化患者的安全性及耐受性的探索性研究
本临床试验的目的是评估TMX在无突变且目前不符合调节剂药物治疗资格的成年囊性纤维化患者中的安全性和耐受性。
其主要旨在回答的问题是：
. 参与者在服用TMX药物时会出现哪些医疗问题？
参与者将：
- 每天服用TMX药物，持续6个月
- 每28天到诊所进行一次检查和测试
研究概览
详细说明
正常气道通过激活环磷酸腺苷（cAMP）和Ca2+依赖性离子通道来调节气道表面液体（ASL）的体积。 在囊性纤维化中，基因缺陷导致cAMP依赖性CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）活性不足，导致气道上皮细胞Cl-和水分泌减少，从而黏液积聚，促进细菌和真菌感染。 患有囊性纤维化的女性比男性生存率更低，尽管这种性别相关劣势的机制尚不清楚。 尽管缺乏CFTR，囊性纤维化气道仍保持有限的调节ASL体积的能力，因为呼吸诱导的ATP释放激活嘌呤能通路，增加细胞内Ca2+浓度，从而刺激替代性Cl-分泌通路。 据推测，雌激素可能通过降低气道上皮对核苷酸充分反应的能力来影响这一通路。 他们发现，在囊性纤维化和健康女性的排卵期雌激素峰值期间，UTP介导的Cl-分泌减少。 雌激素还通过减弱Ca2+内流来抑制非囊性纤维化和囊性纤维化气道上皮的Ca2+信号传导和ASL体积稳态。 17β-雌二醇抑制细胞内Ca2+信号传导，从而损害钙激活氯通道（CaCC）的活性。 这表明抗雌激素药物，如他莫昔芬，可能有益于治疗囊性纤维化肺病，因为它们可能增加气道中的Cl-分泌。
已证明TMX可以通过抑制雌激素信号传导来恢复CaCC功能。 此外，作者表明TMX可以直接激活CaCC，而不依赖于雌激素信号传导，因此产生大量的氯电流。
这些实验的结果表明：
TMX可以通过两种机制增加CaCC电流：
- 间接地，作为17β-雌二醇对电流负面作用的拮抗剂
- 直接地，无论抗雌激素效应如何，通过作用于CaCC，即替代性氯转运通路
- TMX的作用不受CFTR突变类型的影响，因为它调节CaCC
- TMX对CaCC电流的影响是持久且数量上显著的，优于伊伐卡托和鲁马卡托联合治疗获得的CFTR依赖性电流
- 女性和男性都可以从TMX中受益
- TMX拮抗雌二醇E2对CaCC电流的抑制作用：TMX可以抵消排卵期（每月约1周）雌激素对CaCC电流的负面影响，并在所有剩余日子里直接作用于CaCC电流
- 它可以与其他治疗剂联合使用：鉴于细胞内运输的复杂性和突变CFTR蛋白的半衰期短，可以想象目前可用的CFTR调节剂将改善但无法治愈囊性纤维化。 因此，囊性纤维化的治疗可能需要不同治疗剂的组合。 TMX治疗可能与CFTR调节剂互补并协同作用。
总之，尽管欧盟已经批准了有效的囊性纤维化疗法，但根据当前的科学文献和临床前数据，使用枸橼酸他莫昔芬是合理的。 囊性纤维化患者应从此治疗中受益。 重要的是，鉴于其作用机制，TMX预计对携带F508del CFTR突变和其他仍缺乏疗法的罕见变异的患者都有益。 因此，欧盟委员会认为TMX治疗可能为囊性纤维化患者带来临床相关优势。
基于不同研究的结果，欧盟委员会授予GB Pharma S.r.l.枸橼酸他莫昔芬用于治疗囊性纤维化的孤儿药认定（EU/3/17/1877）。
主要目标 本研究旨在评估TMX在目前不符合调节剂药物治疗条件的囊性纤维化患者中的安全性和耐受性。
次要目标
本研究还旨在评估TMX对以下方面的影响：
- 肺功能
- 生活质量
- 肺部急性加重
- 因肺部急性加重住院
- 抗生素周期
- 体重指数
- 痰微生物学
- 汗液测试
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Marco Cipolli, MD
- 电话号码：+390458122293
- 邮箱：marco.cipolli@aovr.veneto.it
学习地点
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Veneto
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Verona、Veneto、意大利、37126
- UOC Fibrosi Cistica - AOUI Verona
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患者在访视1时若符合以下所有纳入标准将被纳入：
- 男女患者，患有囊性纤维化，在维罗纳CF中心就诊
- 目前无符合CFTR调节剂药物治疗条件的突变患者
- 年龄18岁或以上
- 支气管扩张剂给药前预测的第1秒用力呼气容积（ppFEV1）≥40%且≤90%（按年龄、性别和身高的预测值）
- 第1天前28天内稳定常规CF治疗（剂量和药物不变），包括吸入抗生素周期、支气管扩张剂、抗炎药、吸入性皮质类固醇、物理治疗技术/方案
- 第1天（研究药物首次给药）前3周内临床稳定的呼吸系统疾病
- 能够进行可靠且可重复肺功能测试操作的患者
- 能够与研究者良好沟通、理解并遵守研究要求的患者
- 女性患者血清妊娠试验必须为阴性
- 性活跃患者在研究期间及研究结束后2个月内能够遵循方案定义的避孕方法（非激素避孕）
- 签署参与研究及个人数据处理知情同意书
排除标准：
患者在访视1时若符合以下任一标准将被排除：
- 正在接受任何CFTR调节剂治疗的患者
- 第1天（研究药物首次给药）前3周内发生肺部急性加重
- 第1天（研究药物首次给药）前3周内改变肺部疾病治疗方案
- 直系亲属有血栓栓塞及血栓栓塞性疾病家族史和/或个人史
- 确诊遗传性血栓形成倾向（高凝状态），如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏；因子V G169A Leiden、凝血酶原G20210A（PT20210A）、因子VIII水平升高、遗传性异常纤维蛋白原血症
- 实体器官或造血干细胞移植史
- 对研究药物或同类化学结构药物或任何辅料过敏史
- QT间期延长史或现状（QTcB > 450毫秒）
- 过去5年内任何器官系统恶性肿瘤史（局限性皮肤基底细胞癌除外）
- 血红蛋白水平 < 9.0克/分升
- 可能显著改变药物吸收、分布、代谢或排泄的任何外科或内科疾病，或可能危及患者参与研究安全性的状况
- 免疫缺陷疾病史
- 药物或酒精滥用史
- 研究者认为可能混淆研究结果的任何疾病或状况史
- 肝功能异常，定义为以下任意指标≥正常值上限（ULN）的3倍：血清天冬氨酸转氨酶（AST）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素
- 基线访视时存在子宫内膜息肉或阴道症状（如出血、点滴出血、污渍）
- 入组前30天内或研究药物5个半衰期内（以较长者为准）参与过研究药物给药的临床研究
- 妊娠期、哺乳期女性，或计划在临床研究期间及研究结束后1个月内怀孕的女性
- 有生育潜力但未采取充分避孕措施的女性患者。 有生育潜力女性（WOCBP）指初潮后至绝经前的育龄女性（永久不育者除外）。 永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为无月经12个月且无其他医学原因。 对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，可通过检测绝经期范围内的卵泡刺激素（FSH）水平确认绝经状态。 但若未满12个月无月经周期，单次FSH测量结果不足以确认。* *持续使用时年失败率低于1%的高效避孕方法包括：部分宫内节育器、禁欲或伴侣已输精管结扎。 避孕措施须持续至末次访视后1个月。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：枸橼酸他莫昔芬
患者将在早晨接受每日20毫克的TMX治疗。 女性应在月经开始后的第8至12天之间开始TMX治疗。 |
每日一次，每次一片（20毫克/天），于早晨服用。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据CTCAE v4.0评估的治疗相关不良事件参与者数量
大体时间：计算基线与第24周之间
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本研究的主要终点将通过计算基线至第24周期间严重不良事件（SAEs）、治疗期间出现的不良事件（TEAEs）以及因不良事件导致治疗中止的发生率进行评估。
此外，还将评估特定适应症相关不良事件（例如，血栓栓塞事件、肝酶升高、肺部急性加重）的发生频率以及累积性不良事件分析，例如每位患者的不良事件数量。
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计算基线与第24周之间
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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呼吸功能数值的变化
大体时间：从基线到第24周
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从基线到第24周ppFEV1的相对变化
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从基线到第24周
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肺急性加重的变化
大体时间：至第24周
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第24周前的肺部加重发作次数及第24周前首次肺部加重发作时间
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至第24周
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住院情况变化
大体时间：从基线到第24周
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囊性纤维化住院时间超过24小时的住院次数以及首次因囊性纤维化住院的时间
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从基线到第24周
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生活质量的变化
大体时间：从基线至第24周
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囊性纤维化问卷修订版（CFQ-R）呼吸领域评分的绝对变化（数值增加越多，感知幸福感越强）
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从基线至第24周
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抗生素使用变化
大体时间：截至第24周
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截至第24周
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BMI的变化
大体时间：从基线至第24周
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从基线到第24周的BMI变化
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从基线至第24周
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痰液微生物学的变化
大体时间：从筛选至第24周
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从筛选期至第24周的痰液微生物学变化
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从筛选至第24周
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汗液检测 - 氯化物含量变化
大体时间：在研究开始和结束时
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通过汗液测试测量的氯化物含量变化
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在研究开始和结束时
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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