Pembrolizumab Plus Lenvatinib in Vulvar Cancer Patients: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

選択基準:

対象被験者集団 選択基準

1. 研究特有の処置前に署名済みインフォームド・コンセントを取得していること
2. 女性、インフォームド・コンセント署名時に年齢が18歳以上であること

3. 組織学的または細胞学的に確認された切除不能な外陰部扁平上皮癌、腺癌、および混合組織型（腺扁平上皮癌）の患者で、以下に定義されるもの:

   1. 標準的な広範外陰部切除術による外科的切除が適応とならないT2またはT3原発腫瘍（N0-3、M0）（コホートA） または
   2. 再発性または新規転移性の化学療法未経験の外陰部扁平上皮癌、腺癌、および混合組織型（腺扁平上皮癌）（コホートB） または
   3. 一次化学放射線療法後の再発性外陰部扁平上皮癌、または化学療法ベースの治療への進行を伴う転移性外陰部扁平上皮癌、腺癌、混合組織型（腺扁平上皮癌）の患者（コホートC）
4. RECIST 1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能な標的病変を有すること
5. 患者は16週間以上の予後生存期間を有すること
6. ECOG performance statusが0または1であること
7. 降圧薬の有無にかかわらず適切にコントロールされた血圧（BP）で、スクリーニング時にBP≤140/90 mmHgであり、サイクル1/日1の1週間前以内に降圧薬の変更がないこと
8. 患者は、原発腫瘍手術または原発腫瘍もしくは転移巣の生検から得られたホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）アーカイバル腫瘍サンプルを提供すること。サンプルはあらゆる全身治療前に採取されたものでなければならない。（化学療法未経験患者）。患者登録前にサンプルの品質管理分析が実施される。適切な腫瘍サンプルを有する患者のみが登録される。
9. 患者は経口薬剤を服用可能であること

10. 患者は、以下に定義される正常な臓器および骨髄機能を有すること:

    • ヘモグロビン≥10.0 g/dLで、過去28日間に輸血を受けていないこと
    • 絶対好中球数（ANC）≥1.5×10^9/L
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））≤2.5×施設基準上限値（肝転移がある場合は≤5×ULN）
    • クレアチニンクリアランスがCockcroft-Gault式または24時間蓄尿検査に基づき推定値≥51 mL/minであること: 推定クレアチニンクリアランス=（140-年齢[歳]）×体重（kg）（×F）/血清クレアチニン（mg/dL）×72（Fは女性で0.85）
11. INRまたはPT aPTT/PTT ≤1.5×ULNであること。ただし、抗凝固療法を受けている参加者は、PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療域内であれば可

12. 患者は、妊娠中または授乳中でなく、かつ以下の条件の少なくとも1つを満たす場合に参加資格がある:

    1. 妊娠可能女性（WOCBP）でない または
    2. WOCBPであり、高度に効果的（年間失敗率<1%）で使用者依存性の低い避妊法を使用する、またはヘテロセクシャル性交渉を控えることが好ましく通常のライフスタイルであること（長期的かつ持続的に禁欲する）ことを、介入期間中およびペムブロリズマブ投与後少なくとも4ヶ月間またはレンバチニブ投与後30日間のいずれか長い期間、付録1に記載の通り実施する。治験責任医師は、研究介入の初回投与に関連して避妊法の潜在的失敗（例：非遵守、最近開始）を評価すべきである
13. WOCBPは、研究介入の初回投与24時間以内に高感度妊娠検査（尿または血清、地域規制による）で陰性であること。注: 尿検査が陰性と確認できない場合（例：曖昧な結果）、血清妊娠検査が必要である。そのような場合、血清妊娠結果が陽性であれば参加者は除外されなければならない
14. 予定された来院、治療計画、検査、その他の試験手順に従う意思と能力があること

除外基準

1. 外陰部黒色腫、肉腫、外陰部パジェット病、または基底細胞癌の患者
2. 治験責任医師の判断により、初期段階の外陰部癌で、前向き治癒手術による治療が可能と診断された患者
3. 外陰部癌に対する全身的抗がん療法、抗VEGF療法、または放射線療法を含む全身的研究用抗がん剤をいずれか受けた患者（コホートAおよびB）。一次プラチナベース化学療法への進行後の進行期疾患に対していかなる追加全身療法を受けた患者（コホートC）
4. 研究治療開始予定日（サイクル1/日1）の30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けた。注: 不活化ウイルスワクチン（例：季節性インフルエンザ注射ワクチン）は可
5. 既存の≥グレード3の消化管または非消化管瘻孔
6. 活動性感染症（全身的治療を必要とするいかなる感染症）
7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が判明している被験者

8. 既知の活動性肝炎（すなわちB型肝炎またはC型肝炎）の患者

   • 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）は、既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果と定義される。過去または治癒したHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在と定義される）の患者は対象となる
   • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応でHCV RNAが陰性の場合のみ対象となる
9. 免疫不全の診断がある、または研究薬初回投与7日前以内に全身的ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10mgを超える投与）またはいかなる他の形態の免疫抑制療法を受けている被験者
10. 過去2年間に全身的治療を必要とした活動性自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）。補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎・下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は全身的治療とはみなされない
11. 経口投与薬剤を服用できない患者
12. 研究治療開始3週間前以内にいかなる全身的化学療法または放射線療法（緩和目的を除く）を受けている患者
13. 研究治療開始3週間前以内に大手術を受け、患者は大手術の影響から回復していること
14. 授乳中の女性
15. 既知の活動性中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。以前に治療された脳転移の参加者は、放射線学的に安定（すなわち、進行の証拠なし）が少なくとも4週間反復画像で確認され（注: 反復画像は研究スクリーニング中に実施されるべき）、臨床的に安定し、研究介入初回投与14日前からステロイド治療を必要としない場合に参加可能。注: 既知の未治療、無症候性脳転移（すなわち、神経学的症状なし、コルチコステロイド不要、周囲浮腫なしまたは最小限、病変＞1.5cmなし）の参加者は参加可能だが、疾患部位として脳の定期的画像診断が必要となる
16. 他の悪性腫瘍（ただし、5年以上疾患の証拠なく根治治療されたものを除く）。適切に治療された非黒色腫皮膚癌、根治治療された子宮頸部上皮内癌、乳管内癌（DCIS）、子宮内膜癌ステージ1グレード1は除く
17. QTcF間隔延長≥480 msec
18. 施設（または地域検査室）の正常範囲を下回る左室駆出率（LVEF）がMUGAまたは心エコーで測定されたもの
19. 過去3ヶ月間に研究製品を用いた別の臨床試験に参加
20. 治療開始前に他の抗がん治療レジメンからのいかなる有害事象および/または大手術からの合併症から適切に回復していない被験者。注: レンバチニブは選択的手術の少なくとも1週間前から中止すること。大手術後少なくとも2週間および適切な創傷治癒まで投与しないこと
21. 重大な心血管障害を含む: うっ血性心不全（NYHAクラスII超）の既往、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害/脳卒中が研究薬初回投与12ヶ月以内にある、または血行動態不安定に関連する不整脈。医学的にコントロールされた不整脈は可
22. 出血性または血栓性疾患、または重度出血のリスクがある被験者。主要血管（例: 頸動脈）への腫瘍浸潤/浸潤または腫瘍内空洞形成の画像所見。注: レンバチニブ療法後の腫瘍縮小/壊死に関連する重度出血の潜在リスクのため、主要血管の程度を考慮すべきである
23. 主要血管（例: 頸動脈）への腫瘍浸潤/浸潤または腫瘍内空洞形成の画像所見。注: レンバチニブ療法後の腫瘍縮小/壊死に関連する重度出血の潜在リスクのため、主要血管の程度を考慮すべきである
24. 研究開始12ヶ月以内の動脈血栓塞栓症の既往
25. 研究薬初回投与3週間前以内の活動性喀血（少なくとも小さじ0.5杯の鮮紅色血液）
26. 尿蛋白≥1g/24時間。注: 尿試験紙検査（尿検査）で蛋白尿≥2+（≥100mg/dL）の参加者は、蛋白尿の定量的評価のために24時間蓄尿を行う
27. レンバチニブの吸収に影響を及ぼす可能性のある胃腸吸収不良またはいかなる他の状態
28. 同種組織/臓器移植
29. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患（ILD）の既往、または現在の肺炎/間質性肺疾患
30. 参加者が研究の要件に協力する能力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用
31. 抗PD1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または他の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例: CTLA-4、OX40、CD137）を標的とする薬剤による以前の治療を受けた