Pembrolizumab plus Lenvatinib chez les patientes atteintes d'un cancer de la vulve : MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Critères d'inclusion :

Population cible des sujets Critères d'inclusion

1. Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude ;
2. Femme, âgée ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé ;

3. Patientes avec un carcinome épidermoïde, adénocarcinome et histologie mixte (adéno-épidermoïde) de la vulve confirmé histologiquement ou cytologiquement et non résécable, défini comme :

   1. Tumeurs primaires T2 ou T3 (N0-3, M0) non accessibles à une résection chirurgicale par vulvectomie radicale standard (Cohorte A) OU
   2. carcinome épidermoïde, adénocarcinome et histologie mixte (adéno-épidermoïde) de la vulve récurrent ou métastatique de novo naïf de chimiothérapie (Cohorte B) OU
   3. carcinome épidermoïde récurrent de la vulve après chimioradiothérapie primaire ou patientes avec un carcinome épidermoïde, adénocarcinome et histologie mixte (adéno-épidermoïde) de la vulve métastatique en progression sous traitement à base de chimiothérapie (Cohorte C)
4. Au moins 1 lésion cible mesurable selon RECIST 1.1 ;
5. Les patientes doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines ;
6. État général ECOG de 0 à 1 ;
7. Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme TA ≤140/90 mmHg au Dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le Cycle 1/Jour 1 ;
8. La patiente doit fournir des échantillons tumoraux archivés fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), provenant d'une chirurgie de la tumeur primaire ou d'une biopsie de la tumeur primaire ou des métastases. Les échantillons doivent être collectés avant tout traitement systémique. (patientes naïves de chimiothérapie). Une analyse de contrôle qualité des échantillons sera effectuée avant l'inclusion de la patiente. Seules les patientes avec des échantillons tumoraux adéquats seront incluses.
9. La patiente doit être capable de prendre des médicaments par voie orale ;

10. Les patientes doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée comme défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
    • Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase Glutamique Oxaloacétique Sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase Glutamique Pyruvique Sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure normale de l'institution sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    • Les patientes doivent avoir une clairance de la créatinine estimée ≥51 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault ou basée sur un test d'urine de 24 heures : Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [années]) x poids (kg)(x F) / créatinine sérique (mg/dL) x 72 (a où F=0,85 pour les femmes)
11. INR ou TCA/TP ≤1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou TCA est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ;

12. La patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou allaitante, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) ou
    2. Est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec de <1% par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante), comme décrit dans l'Annexe 1 pendant la période d'intervention et pendant au moins 4 mois après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib, selon la dernière occurrence. L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire, non-observance, initiation récente) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude
13. Une WOCBP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum selon les réglementations locales) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude ; Remarque : Si un test urinaire ne peut être confirmé comme négatif (par exemple, résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat du test de grossesse sérique est positif ;
14. Volonté et capacité à se conformer aux visites planifiées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'essai.

Critères d'exclusion

1. Patientes avec mélanomes vulvaires, sarcomes, maladie de Paget vulvaire, ou carcinome basocellulaire ;
2. Patientes diagnostiquées avec un cancer de la vulve à un stade précoce qui, selon l'Investigateur, peut être traité par une chirurgie curative initiale ;
3. Patientes ayant reçu tout traitement anticancéreux systémique pour le cancer de la vulve, un traitement anti-VEGF, ou tout agent anticancéreux systémique expérimental y compris la radiothérapie (Cohorte A et B) ; patientes ayant reçu tout autre traitement systémique pour une maladie avancée après progression sous une chimiothérapie de première ligne à base de platine (Cohorte C) ;
4. A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours avant le début prévu du traitement de l'étude (Cycle 1/Jour 1). Remarque : Les vaccins à virus tués (c'est-à-dire les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont autorisés) ;
5. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante ≥Grade 3 ;
6. Infection active (toute infection nécessitant un traitement systémique) ;
7. Sujets connus positifs pour le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) ;

8. Patientes avec une hépatite active connue (c'est-à-dire. Hépatite B ou C)

   • Le virus de l'hépatite B (VHB) actif est défini par un résultat connu positif de l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patientes avec une infection VHB passée ou résolue (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence de HBsAg) sont éligibles ;
   • Les patientes positives pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC ;
9. Sujets avec un diagnostic d'immunodéficience ou qui reçoivent un traitement systémique par stéroïdes (dose dépassant 10 mg quotidien d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude ;
10. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire, avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, ou traitement de substitution par corticostéroïde physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique ;
11. Patientes incapables d'avaler un médicament administré par voie orale ;
12. Patientes recevant toute chimiothérapie ou radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude ;
13. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude et les patientes doivent avoir récupéré de tout effet d'une chirurgie majeure ;
14. Femmes allaitantes ;
15. Métastases cérébrales actives connues et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables radiologiquement, (c'est-à-dire, sans preuve de progression) pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (Remarque : L'imagerie répétée doit être effectuée pendant le Dépistage de l'étude.), cliniquement stables, et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Remarque : Les participants avec des métastases cérébrales non traitées, asymptomatiques connues (c'est-à-dire, pas de symptômes neurologiques, pas de nécessité de corticostéroïdes, pas ou peu d'œdème environnant, et pas de lésion >1,5 cm) peuvent participer mais nécessiteront une imagerie régulière du cerveau comme site de maladie ;
16. Autre malignité sauf si traitée de manière curative sans preuve de maladie pendant ≥5 ans à l'exception : cancer de la peau non mélanome adéquatement traité, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome endométrial de stade 1, grade 1
17. Prolongation de l'intervalle QTcF à ≥480 msec ;
18. FEVG inférieure à la plage normale de l'institution (ou du laboratoire local), telle que déterminée par MUGA ou ECHO ;
19. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois ;
20. Sujets qui ne se sont pas suffisamment remis de toute toxicité d'autres régimes de traitement anticancéreux et/ou de complications d'une chirurgie majeure avant de commencer la thérapie. Remarque : Interrompre le lenvatinib pendant au moins 1 semaine avant une chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une chirurgie majeure et jusqu'à une cicatrisation adéquate ;
21. Déficience cardiovasculaire significative incluant : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral/AVC, dans les 12 mois précédant la première dose du médicament de l'étude, ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Les arythmies médicalement contrôlées seraient permises ;
22. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Preuve radiographique d'invasion/infiltration tumorale de gros vaisseaux sanguins (par exemple. artère carotide) ou cavitation intratumorale. Remarque : Le degré d'atteinte des gros vaisseaux sanguins doit être considéré en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associé à la réduction tumorale/nécrose suite à la thérapie par lenvatinib ;
23. Preuve radiographique d'invasion/infiltration tumorale de gros vaisseaux sanguins (par exemple. artère carotide) ou cavitation intratumorale. Remarque : Le degré d'atteinte des gros vaisseaux sanguins doit être considéré en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associé à la réduction tumorale/nécrose suite à la thérapie par lenvatinib.
24. Antécédents de thromboembolie artérielle dans les 12 mois précédant le début de l'étude ;
25. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude ;
26. Protéinurie ≥1 g/24 heures. Remarque : Les participants avec une protéinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) au test par bandelette urinaire (analyse d'urine) subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie ;
27. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption du Lenvatinib ;
28. Une greffe de tissu/organe solide allogénique ;
29. Antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (ILD) (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle ;
30. Trouble psychiatrique connu ou abus de substance qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
31. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur de cellules T stimulant ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137).