Pembrolizumab plus Lenvatinib bei Patientinnen mit Vulvakarzinom: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für die Zielpopulation

1. Unterzeichnete Einwilligungserklärung vor jeder studienspezifischen Prozedur;
2. Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;

3. Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem, nicht resektablem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und Mischhistologie (Adenosquamös) der Vulva, definiert als:

   1. T2- oder T3-Primärtumoren (N0-3, M0), die für eine chirurgische Resektion durch standardmäßige radikale Vulvektomie nicht geeignet sind (Kohorte A) ODER
   2. rezidivierendes oder de novo metastasiertes, chemotherapienaives Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und Mischhistologie (Adenosquamös) der Vulva (Kohorte B) ODER
   3. rezidivierendes Plattenepithelkarzinom der Vulva nach primärer Radiochemotherapie oder Patientinnen mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und Mischhistologie (Adenosquamös) der Vulva unter Progression einer chemotherapeutischen Behandlung (Kohorte C)
4. Mindestens 1 messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST 1.1;
5. Patientinnen müssen eine Lebenserwartung ≥ 16 Wochen haben;
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1;
7. Ausreichend kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne Antihypertensiva, definiert als BP ≤140/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der Antihypertensiva innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1;
8. Patientin muss formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Archivtumorproben von der Primärtumoroperation oder Biopsie des Primärtumors oder von Metastasen bereitstellen. Die Proben müssen vor jeder systemischen Behandlung entnommen worden sein (chemotherapienaive Patientinnen). Vor der Einschreibung der Patientin wird eine Qualitätskontrolle der Proben durchgeführt. Nur Patientinnen mit geeigneten Tumorproben werden eingeschlossen.
9. Patientin muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen;

10. Patientinnen müssen eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion haben, gemessen wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dL ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle obere Normgrenze, es sei denn, Lebermetastasen liegen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5x ULN sein
    • Patientinnen müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥51 mL/min haben, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg)(x F) / Serumkreatinin (mg/dL) x 72 (wobei F=0,85 für Frauen)
11. INR oder PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, es sei denn, die Teilnehmerin erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulanzien liegt;

12. Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Ist keine Frau mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP) ODER
    2. Ist eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr) mit geringer Benutzerabhängigkeit oder lebt in heterosexueller Abstinenz als bevorzugter und üblicher Lebensstil (langfristig und beständig abstinent), wie in Anhang 1 beschrieben, während der Interventionsperiode und für mindestens 4 Monate nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was später eintritt. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Non-Compliance, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.
13. Eine WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen hochsensiblen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von lokalen Vorschriften gefordert) haben; Hinweis: Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist;
14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienprozeduren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

1. Patientinnen mit Vulvamelanomen, Sarkomen, Vulva-Paget-Krankheit oder Basalzellkarzinom;
2. Patientinnen mit diagnostiziertem Vulvakarzinom im Frühstadium, das nach Ansicht des Prüfarztes mit einer kurativen Erstoperation behandelt werden kann;
3. Patientinnen, die eine systemische Antitumortherapie für Vulvakarzinom, Anti-VEGF-Therapie oder irgendein systemisches experimentelles Antitumormittel einschließlich Strahlentherapie erhalten haben (Kohorte A und B); Patientinnen, die nach Progression einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie eine weitere systemische Therapie für fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben (Kohorte C);
4. Erhielt einen Lebendimpfstoff oder abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1/Tag 1). Hinweis: Inaktivierte Virusimpfstoffe (z. B. saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion) sind erlaubt;
5. Vorbestehende ≥Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel;
6. Aktive Infektion (jede Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert);
7. Personen, die bekannt positiv für das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind;

8. Patientinnen mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C)

   • Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion ist definiert durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis. Patientinnen mit einer abgeklungenen oder ausgeheilten HBV-Infektion (definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt;
   • Patientinnen, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist;
9. Personen mit einer Diagnose von Immundefizienz oder die systemische Steroidtherapie (Dosierung über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erhalten;
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit Einsatz von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung;
11. Patientinnen, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken;
12. Patientinnen, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben (außer aus palliativen Gründen);
13. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, und Patientinnen müssen sich von den Auswirkungen größerer Operationen erholt haben;
14. Stillende Frauen;
15. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmerinnen mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Progressionsnachweis) für mindestens 4 Wochen gemäß wiederholter Bildgebung (Hinweis: Die wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden.), klinisch stabil und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention. Hinweis: Teilnehmerinnen mit bekannten unbehandelten, asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Kortikosteroidbedarf, kein oder minimales umgebendes Ödem und keine Läsion >1,5 cm) können teilnehmen, benötigen jedoch regelmäßige Bildgebung des Gehirns als Krankheitsort;
16. Andere Malignität, außer kurativ behandelt ohne Krankheitsnachweis für ≥5 Jahre, ausgenommen: adäquat behandeltes Nicht-Melanom-Hautkarzinom, kurativ behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Endometriumkarzinom Stadium 1, Grad 1;
17. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf ≥480 msec;
18. LVEF unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-)Normalbereichs, bestimmt durch MUGA oder ECHO;
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 3 Monate;
20. Personen, die sich nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Antikrebsbehandlungen und/oder Komplikationen größerer Operationen vor Therapiebeginn erholt haben. Hinweis: Lenvatinib mindestens 1 Woche vor elektiver Operation absetzen. Nicht verabreichen für mindestens 2 Wochen nach größerer Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung;
21. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung einschließlich: Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult/Schlaganfall innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität. Medikamentös kontrollierte Arrhythmien wären erlaubt;
22. Blutungs- oder thrombotische Störungen oder Personen mit Risiko für schwere Blutungen. Radiologischer Nachweis von Tumorinvasion/-infiltration großer Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) oder intratumoraler Kavitation. Hinweis: Das Ausmaß der großen Blutgefäße sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit Tumorschrumpfung/Nekrose nach Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden;
23. Radiologischer Nachweis von Tumorinvasion/-infiltration großer Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) oder intratumoraler Kavitation. Hinweis: Das Ausmaß der großen Blutgefäße sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit Tumorschrumpfung/Nekrose nach Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.
24. Vorgeschichte von arterieller Thromboembolie innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn;
25. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
26. Urinprotein ≥1 g/24 Stunden. Hinweis: Teilnehmerinnen mit Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) im Urin-Streifentest (Urinanalyse) werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie durchführen;
27. GI-Malabsorption oder ein anderer Zustand, der die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte;
28. Eine allogene Gewebe-/Organtransplantation;
29. Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung;
30. Bekannte psychiatrische Störung oder Substanzmissbrauch, die die Fähigkeit der Teilnehmerin beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
31. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Agens oder einem auf einen anderen stimulatorischen oder ko-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Agens (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) erhalten.