Pembrolizumab più Lenvatinib in pazienti con carcinoma vulvare: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione della popolazione di soggetti target

1. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
2. Donna, età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato;

3. Pazienti con carcinoma squamoso, adenocarcinoma e istologia mista (adenosquamoso) della vulva istologicamente o citologicamente confermato non resecabile, definito come:

   1. Tumori primari T2 o T3 (N0-3, M0) non suscettibili di resezione chirurgica mediante vulvectomia radicale standard (Cohort A) OPPURE
   2. Carcinoma squamoso, adenocarcinoma e istologia mista (adenosquamoso) della vulva recidivante o metastatico de novo naive alla chemioterapia (Cohort B) OPPURE
   3. Carcinoma squamoso della vulva recidivante dopo chemioradioterapia primaria o pazienti con carcinoma squamoso metastatico, adenocarcinoma e istologia mista (adenosquamoso) della vulva in progressione dopo un trattamento chemioterapico (Cohort C)
4. Almeno 1 lesione target misurabile secondo RECIST 1.1;
5. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane;
6. Stato di performance ECOG da 0 a 1;
7. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤140/90 mmHg allo Screening e nessuna modifica dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1;
8. Il paziente deve fornire campioni tumorali archiviati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), provenienti da intervento chirurgico sul tumore primario o biopsia del tumore primario o metastasi. I campioni devono essere raccolti prima di qualsiasi trattamento sistemico. (pazienti naive alla chemioterapia). Verrà eseguita un'analisi di controllo di qualità dei campioni prima dell'arruolamento del paziente. Verranno arruolati solo pazienti con campioni tumorali adeguati.
9. Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale;

10. I pazienti devono avere una normale funzione d'organo e del midollo osseo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10.0 g/dL senza trasfusione di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)) / Alanina aminotransferasi (ALT) (Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)) ≤ 2.5 x limite superiore normale dell'istituto, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5x ULN
    • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata ≥ 51 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o basata su un test delle urine delle 24 ore: Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F) / creatinina sierica (mg/dL) x 72 (dove F=0,85 per le donne)
11. INR o PT aPTT/PTT ≤1.5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti;

12. Il paziente è idoneo a partecipare se non è incinta o non sta allattando e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

    1. Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    2. È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o si astiene da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinente su base a lungo termine e persistente), come descritto nell'Appendice 1 durante il periodo di intervento e per almeno 4 mesi dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale si verifichi per ultimo. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento di studio
13. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento di studio; Nota: Se un test delle urine non può essere confermato negativo (ad es., un risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo;
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione

1. Pazienti con melanomi, sarcomi, malattia di Paget della vulva o carcinoma a cellule basali della vulva;
2. Pazienti con diagnosi di cancro della vulva in stadio precoce che, secondo lo Sperimentatore, può essere trattato con chirurgia curativa iniziale;
3. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia sistemica antitumorale per il cancro della vulva, terapia anti-VEGF o qualsiasi agente antitumorale sperimentale sistemico, inclusa la radioterapia (Cohort A e B); pazienti che hanno ricevuto qualsiasi ulteriore terapia sistemica per malattia avanzata dopo progressione a una chemioterapia di prima linea a base di platino (Cohort C);
4. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento dello studio (Ciclo 1/Giorno 1). Nota: Sono consentiti i vaccini con virus uccisi (ad es. vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili);
5. Pre-esistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3;
6. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richiede trattamento sistemico);
7. Soggetti noti positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

8. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C)

   • Il virus dell'epatite B (HBV) attivo è definito da un risultato noto positivo dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). I pazienti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B e assenza di HBsAg) sono idonei;
   • I pazienti positivi per anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV;
9. Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea sistemica (dosaggio superiore a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio;
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico;
11. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale;
12. Pazienti che ricevono qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento dello studio;
13. Chirurgia maggiore entro 3 settimane dall'inizio del trattamento dello studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto della chirurgia maggiore;
14. Donne che allattano;
15. Metastasi cerebrali attive note e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (Nota: l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo Screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento di studio. Nota: I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate, asintomatiche (cioè, senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi, senza edema circostante o minimo e nessuna lesione >1,5 cm) possono partecipare ma richiederanno imaging regolare del cervello come sede di malattia;
16. Altro tumore maligno a meno che non trattato curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni, tranne: carcinoma della pelle non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato curativamente, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale stadio 1, grado 1
17. Prolungamento dell'intervallo QTcF a ≥480 msec;
18. LVEF inferiore all'intervallo normale dell'istituto (o del laboratorio locale), come determinato da MUGA o ECHO;
19. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi;
20. Soggetti che non si sono adeguatamente ripresi da qualsiasi tossicità derivante da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicanze da chirurgia maggiore prima di iniziare la terapia. Nota: Sospendere lenvatinib per almeno 1 settimana prima di un intervento chirurgico elettivo. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a guarigione adeguata della ferita;
21. Compromissione cardiovascolare significativa, inclusa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio, ictus/cerebrovascolare accidente, entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio, o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Aritmie controllate medicalmente sarebbero consentite;
22. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. Evidenza radiografica di invasione/infiltrazione tumorale di grossi vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) o cavitazione intratumorale. Nota: Il grado di coinvolgimento dei grossi vasi sanguigni deve essere considerato a causa del potenziale rischio di emorragia grave associato alla riduzione/necrosi tumorale dopo terapia con lenvatinib;
23. Evidenza radiografica di invasione/infiltrazione tumorale di grossi vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) o cavitazione intratumorale. Nota: Il grado di coinvolgimento dei grossi vasi sanguigni deve essere considerato a causa del potenziale rischio di emorragia grave associato alla riduzione/necrosi tumorale dopo terapia con lenvatinib.
24. Storia di tromboembolismo arterioso entro 12 mesi dall'inizio dello studio;
25. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaino) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio;
26. Proteine urinarie ≥1 g/24 ore. Nota: I partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) al test con striscia reattiva delle urine (analisi delle urine) si sottoporranno a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria;
27. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di Lenvatinib;
28. Trapianto di tessuto/organo solido allogenico;
29. Storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD) non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale attuale;
30. Disturbo psichiatrico noto o abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
31. Ha ricevuto precedente terapia con un agente anti-PD1, anti PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (ad es., CTLA-4, OX 40, CD137).