帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗外阴癌患者：MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

纳入标准：

目标受试者人群纳入标准

1. 在任何研究特定程序前签署知情同意书；
2. 女性，签署知情同意书时年龄≥18岁；

3. 经组织学或细胞学确诊的无法手术切除的外阴鳞状细胞癌、腺癌和混合组织学（腺鳞癌），定义为：

   1. 无法通过标准根治性外阴切除术手术切除的T2或T3原发肿瘤（N0-3，M0）（队列A）或
   2. 复发或新发转移性未接受过化疗的外阴鳞状细胞癌、腺癌和混合组织学（腺鳞癌）（队列B）或
   3. 初次放化疗后复发的外阴鳞状细胞癌患者，或对基于化疗的治疗进展的转移性外阴鳞状细胞癌、腺癌和混合组织学（腺鳞癌）患者（队列C）
4. 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量的靶病灶；
5. 患者预期寿命必须≥16周；
6. ECOG体能状态评分为0至1；
7. 血压（BP）控制良好（无论是否使用降压药物），定义为筛查时BP≤140/90 mmHg，且在周期1/第1天前1周内未改变降压药物；
8. 患者必须提供福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档肿瘤样本，来自原发肿瘤手术或原发肿瘤或转移灶活检。样本必须在任何全身治疗前采集（未接受过化疗的患者）。样本质量分析将在患者入组前进行。仅具有足够肿瘤样本的患者将被纳入。
9. 患者必须能够口服药物；

10. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

    • 血红蛋白≥10.0 g/dL，且过去28天内未输血
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10^9/L
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷草转氨酶（SGOT））/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷丙转氨酶（SGPT））≤2.5倍机构正常值上限，除非存在肝转移，此时必须≤5倍正常值上限
    • 患者必须具有估计肌酐清除率≥51 mL/min，使用Cockcroft-Gault方程或基于24小时尿液测试：估计肌酐清除率 = (140-年龄[岁]) x 体重(kg)(x F) / 血清肌酐(mg/dL) x 72（其中女性F=0.85）
11. INR或PT aPTT/PTT ≤1.5倍正常值上限，除非受试者正在接受抗凝治疗且PT或PTT在预期抗凝剂使用的治疗范围内；

12. 患者符合参与资格，如果她未怀孕或哺乳，且至少满足以下条件之一：

    1. 不是有生育潜力的女性（WOCBP）或
    2. 是WOCBP并使用高效避孕方法（年失败率<1%），依赖性低，或在干预期间及帕博利珠单抗末次给药后至少4个月或乐伐替尼末次给药后30天（以较晚者为准）避免异性性交作为首选和通常生活方式（长期持续禁欲），如附录1所述。研究者应评估避孕方法失败的可能性（例如，不依从、近期开始）与研究干预首次给药的关系
13. WOCBP必须在首次研究干预给药前24小时内进行高灵敏度妊娠试验（尿液或血清，根据当地法规要求）结果为阴性；注意：如果尿液试验无法确认为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在此类情况下，如果血清妊娠结果阳性，受试者必须被排除参与；
14. 愿意并能够遵守预定访视、治疗计划、实验室测试和其他试验程序。

排除标准

1. 患有外阴黑色素瘤、肉瘤、外阴佩吉特病或基底细胞癌的患者；
2. 诊断为早期外阴癌且研究者认为可通过前期根治性手术治愈的患者；
3. 曾接受任何针对外阴癌的全身抗癌治疗、抗VEGF治疗或任何全身研究性抗癌药物包括放疗（队列A和B）的患者；在进展至一线铂类化疗后接受任何进一步晚期疾病全身治疗的患者（队列C）；
4. 在计划开始研究治疗（周期1/第1天）前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。注意：灭活病毒疫苗（例如季节性流感注射疫苗）允许接种；
5. 存在≥3级的胃肠道或非胃肠道瘘；
6. 活动性感染（任何需要全身治疗的感染）；
7. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的受试者；

8. 已知活动性肝炎（即乙型肝炎或丙型肝炎）的患者

   • 活动性乙型肝炎病毒（HBV）定义为已知HBV表面抗原（HBsAg）阳性结果。既往或已缓解的HBV感染（定义为存在乙肝核心抗体且无HBsAg）的患者符合资格；
   • 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的患者仅当聚合酶链反应检测HCV RNA为阴性时符合资格；
9. 诊断为免疫缺陷或在首次研究药物给药前7天内正在接受全身性类固醇治疗（剂量超过泼尼松等效剂量10 mg/天）或任何其他形式免疫抑制治疗的受试者；
10. 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗；
11. 无法口服药物的患者；
12. 在研究治疗前3周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者；
13. 开始研究治疗前3周内进行过大手术，且患者必须已从大手术的任何影响中恢复；
14. 哺乳期妇女；
15. 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在重复影像学检查（注意：重复影像学检查应在研究筛选期间进行）中至少4周内放射学稳定（即无进展证据），临床稳定，且在首次研究干预给药前至少14天无需类固醇治疗。注意：已知未治疗、无症状脑转移（即无神经系统症状、无需皮质类固醇、无或轻微周围水肿、且病灶≤1.5 cm）的参与者可以参加，但需要定期进行脑部影像学检查作为疾病部位；
16. 其他恶性肿瘤，除非已治愈且无疾病证据≥5年，除外：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的宫颈原位癌、导管原位癌（DCIS）、1期1级子宫内膜癌
17. QTcF间期延长至≥480毫秒；
18. 左心室射血分数（LVEF）低于机构（或当地实验室）正常范围，通过MUGA或ECHO确定；
19. 在过去3个月内参与过另一项使用研究性产品的临床研究；
20. 在开始治疗前未从其他抗癌治疗方案的任何毒性或大手术并发症中充分恢复的受试者。注意：乐伐替尼在择期手术前至少停药1周。大手术后至少2周内且直至伤口充分愈合前不得给药；
21. 显著心血管损害包括：首次研究药物给药前12个月内纽约心脏协会（NYHA）分级大于II级的充血性心力衰竭史、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外/卒中，或与血流动力学不稳定相关的心律失常。医学控制的心律失常允许；
22. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。影像学证据显示肿瘤侵犯/浸润主要血管（例如颈动脉）或瘤内空洞。注意：应考虑主要血管的受累程度，因为乐伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死可能导致严重出血风险；
23. 影像学证据显示肿瘤侵犯/浸润主要血管（例如颈动脉）或瘤内空洞。注意：应考虑主要血管的受累程度，因为乐伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死可能导致严重出血风险。
24. 研究开始前12个月内动脉血栓栓塞史；
25. 首次研究药物给药前3周内活动性咯血（至少0.5茶匙鲜红色血液）；
26. 尿蛋白≥1 g/24小时。注意：尿试纸检测（尿分析）蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的参与者将进行24小时尿液收集以定量评估蛋白尿；
27. 胃肠道吸收不良或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的病症；
28. 异体组织/实体器官移植史；
29. 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病（ILD）史或当前肺炎/间质性肺病；
30. 已知精神障碍或物质滥用，可能干扰受试者配合研究要求的能力。
31. 曾接受过抗PD1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体（例如CTLA-4、OX 40、CD137）的药物治疗。