Pembrolizumab plus Lenvatinib bij patiënten met vulvakanker: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Inclusiecriteria:

Doelpopulatie Inclusiecriteria

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming vóór elke studiespecifieke procedure;
2. Vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekenen van de geïnformeerde toestemming;

3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd niet-resectabel plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en gemengde histologie (adenosquameus) van de vulva, gedefinieerd als:

   1. T2 of T3 primaire tumoren (N0-3, M0) die niet geschikt zijn voor chirurgische resectie door standaard radicale vulvectomie (Cohort A) OF
   2. recidiverend of de novo gemetastaseerd chemotherapie-naïef vulvair plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en gemengde histologie (adenosquameus) van de vulva (Cohort B) OF
   3. recidiverend plaveiselcelcarcinoom van de vulva na primaire chemoradiatie of patiënten met gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en gemengde histologie (adenosquameus) van de vulva in progressie na een chemotherapie-gebaseerde behandeling (Cohort C)
4. Minstens 1 meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1;
5. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken;
6. ECOG-performance status van 0 tot 1;
7. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BD) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BD ≤140/90 mmHg bij screening en geen wijziging in antihypertensiva binnen 1 week vóór Cyclus 1/Dag 1;
8. Patiënt moet in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) archieftumormonsters leveren, van primaire tumorchirurgie of biopsie van primaire tumor of metastasen. De monsters moeten worden verzameld vóór elke systemische behandeling. (chemotherapie-naïeve patiënten). Een kwaliteitscontrole-analyse van monsters wordt uitgevoerd vóór inclusie van de patiënt. Alleen patiënten met adequate tumormonsters worden geïncludeerd.
9. Patiënt moet orale medicatie kunnen innemen;

10. Patiënten moeten normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    • Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamaat Oxaalazijnzuur Transaminase (SGOT)) / Alanineaminotransferase (ALT) (Serum Glutamaat Pyruvaat Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x BGN moeten zijn
    • Patiënten moeten een geschatte creatinineklaring hebben van ≥51 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op een 24-uurs urinetest: Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg)(x F) / serumcreatinine (mg/dL) x 72 (waarbij F=0,85 voor vrouwen)
11. INR of PT aPTT/PTT ≤1,5 × BGN, tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt;

12. Patiënt komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoet:

    1. Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
    2. Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, of onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (langdurig en persistent onthoudend), zoals beschreven in Bijlage 1 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 4 maanden na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van wat het laatst plaatsvindt. De onderzoeker moet het potentieel voor falen van de anticonceptiemethode (bijv. non-compliance, recent gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studie-interventie
13. Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) hebben binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de studie-interventie; Opmerking: Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de serumzwangerschapsuitslag positief is;
14. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures na te komen.

Exclusiecriteria

1. Patiënten met vulvamelanomen, sarcomen, vulvaire ziekte van Paget of basaalcelcarcinoom;
2. Patiënten gediagnosticeerd met vroeg stadium vulvakanker die, volgens de onderzoeker, kunnen worden behandeld met primaire curatieve chirurgie;
3. Patiënten die enige systemische antikankertherapie voor vulvakanker, anti-VEGF-therapie of enig systemisch experimenteel antikankermiddel hebben ontvangen, inclusief radiotherapie (Cohort A en B); patiënten die verdere systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben ontvangen na progressie op een eerstelijns platina-gebaseerde chemotherapie (Cohort C);
4. Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen van de geplande start van de studiebehandeling (Cyclus 1/Dag 1). Opmerking: Gedode virusvaccins (bijv. seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan);
5. Heeft pre-existente ≥Graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel;
6. Actieve infectie (elke infectie die systemische behandeling vereist);
7. Proefpersonen bekend als positief voor Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV);

8. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C)

   • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een doorgemaakte of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking;
   • Patiënten positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA;
9. Proefpersonen met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische steroïdentherapie krijgen (dosering meer dan 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de studiemedicatie;
10. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroid-vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling;
11. Patiënten die geen oraal toegediende medicatie kunnen slikken;
12. Patiënten die enige systemische chemotherapie of radiotherapie hebben ontvangen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken vóór de studiebehandeling;
13. Grote chirurgie binnen 3 weken voor aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van grote chirurgie;
14. Vrouwen die borstvoeding geven;
15. Bekende actieve CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen mits ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie) gedurende ten minste 4 weken volgens herhaalde beeldvorming (Opmerking: De herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel, en zonder behoefte aan steroïdenbehandeling gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de studie-interventie. Opmerking: Deelnemers met bekende onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroïden, geen of minimaal omliggend oedeem, en geen laesie >1,5 cm) kunnen deelnemen, maar vereisen regelmatige beeldvorming van de hersenen als ziektecriterium;
16. Andere maligniteit tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte voor ≥5 jaar, behalve: adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker, curatief behandeld in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom
17. Verlenging van QTcF-interval tot ≥480 msec;
18. LVEF onder de institutionele (of lokale laboratorium) normale range, zoals bepaald door MUGA of ECHO;
19. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden;
20. Proefpersonen die niet adequaat zijn hersteld van enige toxiciteit van andere antikankerbehandelingsregimes en/of complicaties van grote chirurgie vóór aanvang van de therapie. Opmerking: Stop lenvatinib ten minste 1 week vóór electieve chirurgie. Niet toedienen gedurende ten minste 2 weken na grote chirurgie en tot adequate wondgenezing;
21. Significante cardiovasculaire beperking inclusief: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculair accident/beroerte, binnen 12 maanden voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, of hartritmestoornis geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Medisch gecontroleerde aritmie zou zijn toegestaan;
22. Bloedings- of trombose-stoornissen of proefpersonen met risico op ernstige bloedingen. Radiografisch bewijs van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. arteria carotis) of intratumorale cavitatie. Opmerking: De mate van betrokkenheid van grote bloedvaten moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na lenvatinib-therapie;
23. Radiografisch bewijs van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. arteria carotis) of intratumorale cavitatie. Opmerking: De mate van betrokkenheid van grote bloedvaten moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na lenvatinib-therapie.
24. Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden voor aanvang van de studie;
25. Actieve hemoptoë (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
26. Urine-eiwit ≥1 g/24 uur. Opmerking: Deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥100 mg/dL) bij urinestick-testing (urineonderzoek) ondergaan een 24-uurs urinecollectie voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie;
27. GI-malabsorptie of enige andere aandoening die de absorptie van Lenvatinib kan beïnvloeden;
28. Een allogene weefsel/solide orgaantransplantatie;
29. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD) die steroïden vereiste of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte;
30. Bekende psychiatrische stoornis of middelenmisbruik die de mogelijkheid van de deelnemer om samen te werken met de vereisten van de studie zou belemmeren.
31. Heeft eerdere therapie ontvangen met een anti-PD1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).