Pembrolitsumabi plus lenvatinibi emättimen ulkoisen suun syöpäpotilailla: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Osallistumiskriteerit:

Kohdehenkilöpopulaation osallistumiskriteerit

1. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus ennen mitään tutkimukseen liittyvää toimenpidettä;
2. Nainen, ikä ≥ 18 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä;

3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu leikkauskelvoton vulvan karvaskuolisolukarsinooma, adenokarsinooma ja sekahistologia (adenoskvamooinen), määriteltynä seuraavasti:

   1. T2- tai T3-primaärituumorit (N0-3, M0), joita ei voida leikata standardilla radikaalilla vulvektomialla (Kohortti A) TAI
   2. Uusiutunut tai de novo-metastasoitunut kemoterapialle alttiina oleva vulvan karvaskuolisolukarsinooma, adenokarsinooma ja sekahistologia (adenoskvamooinen) (Kohortti B) TAI
   3. Uusiutunut vulvan karvaskuolisolukarsinooma ensisijaisen kemoradioterapian jälkeen tai potilaat, joilla on metastasoitunut vulvan karvaskuolisolukarsinooma, adenokarsinooma ja sekahistologia (adenoskvamooinen), joka on edennyt kemoterapiaan perustuvan hoidon aikana (Kohortti C)
4. Vähintään yksi mitattava kohdekudos RECIST 1.1:n mukaisesti;
5. Potilaiden on oltava odotettavissa elinikä ≥ 16 viikkoa;
6. ECOG-toimintakykyaste 0-1;
7. Riittävästi kontrolloitu verenpaine (BP) ilman tai verenpainelääkityksellä, määriteltynä BP ≤140/90 mmHg seulonnassa eikä verenpainelääkityksen muutosta viikkoa ennen jakson 1/päivä 1;
8. Potilaan on annettava formaldehydiin kiinnitetyt paraffiinivahvisteiset (FFPE) arkistosyöpäkudosnäytteet primaärituumorin leikkauksesta tai primaärituumorin tai metastasien biopsiasta. Näytteet on kerättävä ennen mitään systemaattista hoitoa. (kemoterapialle alttiina olevat potilaat). Näytteiden laadunvalvonta-analyysi suoritetaan ennen potilaan rekrytointia. Vain potilaat, joilla on riittävät syöpäkudosnäytteet, rekrytoidaan.
9. Potilaan on kyettävä ottamaan lääkkeitä suun kautta;

10. Potilailla on oltava normaali elimistön ja luuytimen toiminta mitattuna seuraavasti:

    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinihappo-oksaloetikkahappotransferaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinihappopyruvaattitransferaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x laitoksen yläraja, ellei maksanmetastoja ole, jolloin ne on oltava ≤ 5x ULN
    • Potilailla on oltava arvioitu kreatiniinipuhdistus ≥51 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä tai perustuen 24 tunnin virtsatestiin: Arvioitu kreatiniinipuhdistus = (140-ikä [vuotta]) x paino (kg) (x F) a seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 (a missä F=0,85 naisilla)
11. INR tai PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella;

12. Potilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imettävä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei ole lastensynnyttämiskykyinen nainen (WOCBP) TAI
    2. On WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (epäonnistumisaste <1% vuodessa), jolla on alhainen käyttäjäriippuvuus, tai pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä mieltymyksensä ja tavallisen elämäntapansa mukaisesti (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti pidättäytyvä), kuten liitteessä 1 kuvattu interventiojakson aikana ja vähintään 4 kuukautta pembrolitsumabin jälkeen tai 30 päivää lenvatiinibin jälkeen, kumpi myöhemmin tapahtuu. Tutkijan tulisi arvioida ehkäisyvälineen epäonnistumisen mahdollisuus (esim. noudattamattomuus, äskettäin aloitettu) suhteessa tutkimusintervention ensimmäiseen annokseen.
13. WOCBP:n on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa- tai seerumitesti paikallisten määräysten mukaisesti) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta; Huomautus: Jos virtsatestin negatiivisuutta ei voida vahvistaa (esim. epäselvä tulos), vaaditaan seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava osallistumasta, jos seerumin raskaustestin tulos on positiivinen;
14. Halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotestejä ja muita kokeen menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on vulvan melanoomat, sarkoimat, vulvan Pagetin tauti tai basalisolukarsinooma;
2. Potilaat, joilla on diagnosoitu varhaisvaiheen vulvasyöpä, jonka tutkijan mukaan voidaan hoitaa ensisijaisella parantavalla leikkauksella;
3. Potilaat, jotka ovat saaneet mitään systemaattista syöpähoitoa vulvasyöpään, anti-VEGF-hoitoa tai mitään systemaattista tutkivaa syöpälääkettä mukaan lukien sädehoito (Kohortti A ja B); potilaat, jotka ovat saaneet lisää systemaattista hoitoa edenneeseen tautiin ensimmäisen linjan platinaan perustuvan kemoterapian jälkeen (Kohortti C);
4. Saanut elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloituksesta (Jakso 1/Päivä 1). Huomautus: Tappoviruksrokotteet (esim. kausittaiset influenssarokotteet ruiskutettavina ovat sallittuja);
5. On olemassa ≥aste 3:n ruuansulatuskanavan tai ei-ruuansulatuskanavan fisteli;
6. Aktiivinen infektio (mikä tahansa infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa);
7. Osallistujat, jotka tiedetään positiivisiksi HIV:lle;

8. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. hepatiitti B tai C)

   • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetulla positiivisella HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) -tuloksella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinantigeenin läsnäololla ja HBsAg:n puuttumisella), ovat oikeutettuja;
   • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -virus (HCV) -antigeenille, ovat oikeutettuja vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle;
9. Osallistujat, joilla on immunopuutoksen diagnoosi tai jotka saavat systemaattista steroidihoidon (annos ylittää 10 mg päivässä prednisoloniekvivalenttia) tai mitään muuta immuunivasteen lamaavaa hoitoa 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta;
10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. tautimuuntavien aineiden, kortikosteroidien tai immuunivasteen lamaavien lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan jne.) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona;
11. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettuja lääkkeitä;
12. Potilaat, jotka ovat saaneet mitään systemaattista kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon kuluessa ennen tutkimushoitoa;
13. Suuri leikkaus 3 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja potilaiden on toipunut suuren leikkauksen vaikutuksista;
14. Imetysnaiset;
15. Tunnettu aktiivinen CNS-metastoasi ja/tai karsinoomameninkiitti. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastoita, voivat osallistua, jos ne ovat radiologisesti vakaat (eli ilman etenemisen merkkejä) vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (Huomautus: Toistettu kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana.), kliinisesti vakaat ja ilman steroidihoidon tarvetta vähintään 14 päivää ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta. Huomautus: Osallistujat, joilla on tunnettu hoitamaton, oireeton aivometastoasi (eli ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidien tarvetta, ei tai minimaalinen ympäröivä turvotus, eikä leesio >1,5 cm) voivat osallistua, mutta vaativat säännöllistä aivojen kuvantamista tautipaikkana;
16. Muu pahanlaatuinen kasvain, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman tautimerkkejä ≥5 vuotta, paitsi: riittävästi hoidettu ei-melanoomasyöpä iho, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ -syöpä, kanavain situ -karsinooma (DCIS), vaihe 1, aste 1 endometriumikarsinooma
17. QTcF-välin pidentyminen ≥480 ms;
18. LVEF alle laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalin alueen, kuten määritetty MUGA:lla tai ECHO:lla;
19. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkittavalla tuotteella viimeisen 3 kuukauden aikana;
20. Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi muiden syöpähoidon myrkytyksistä ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista. Huomautus: Keskeytä lenvatiinib vähintään 1 viikkoa ennen valinnaista leikkausta. Älä anna vähintään 2 viikkoa suuren leikkauksen jälkeen ja kunnes haava on parantunut riittävästi.
21. Merkittävä sydän- ja verisuonitoiminnan heikentyminen, mukaan lukien: historia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta suurempi kuin New York Heart Association (NYHA) luokka II, epävakaa angina, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö/aivohalvaus, 12 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen. Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallittaisiin;
22. Verenvuoto- tai tromboosiperäiset häiriöt tai osallistujat, jotka ovat vaarassa saada vakavan verenvuodon. Radiografinen todiste suurten verisuonten (esim. kaulavaltimon) kasvaimen tunkeutumisesta/infiltraatiosta tai intratumoraalisesta kavitaatiosta. Huomautus: Suurten verisuonten asteen tulisi harkita mahdollisen vakavan verenvuodon riskin vuoksi, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin lenvatiinib-hoidon jälkeen;
23. Radiografinen todiste suurten verisuonten (esim. kaulavaltimon) kasvaimen tunkeutumisesta/infiltraatiosta tai intratumoraalisesta kavitaatiosta. Huomautus: Suurten verisuonten asteen tulisi harkita mahdollisen vakavan verenvuodon riskin vuoksi, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin lenvatiinib-hoidon jälkeen.
24. Historia arteriaalisesta tromboemboliasta 12 kuukauden kuluessa tutkimuksen aloituksesta;
25. Aktiivinen hemoptysi (kirkas punainen veri vähintään 0,5 teelusikallista) 3 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
26. Virtsan proteiini ≥1 g/24 tuntia. Huomautus: Osallistujat, joilla on proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl) virtsan testiliuskatestillä (virtsan analyysi), suorittavat 24 tunnin virtsankeräyksen proteinurian kvantitatiivista arviointia varten;
27. Ruuansulatuskanavan malabsorptio tai mikä tahansa muu tila, joka saattaa vaikuttaa lenvatiinibin imeytymiseen;
28. Allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto;
29. Historia (ei-infektiöisestä) pneumoniitista/interstitiaalikeuhkosairaudesta (ILD), joka vaati steroideja tai nykyinen pneumoniitti/interstitiaalikeuhkosairaus;
30. Tunnettu psyykkinen häiriö tai päihderiippuvuus, joka häiritsisi osallistujan kykyä yhteistyöhön tutkimuksen vaatimusten kanssa.
31. On saanut aiempaa hoitoa anti-PD1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-vasta-aineella tai aineella, joka kohdistuu toiseen stimulatoriseen tai koinhibitoriseen T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137).