Pembrolizumab Plus Lenvatinib a Vulvakarcinómás Betegeknél: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Bevonási kritériumok:

Bevonási kritériumok a célpopuláció számára

1. Aláírt tájékoztatott beleegyezés bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt;
2. Nő, életkora ≥ 18 év a tájékoztatott beleegyezés aláírásakor;

3. Páciensek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, műtéttel nem eltávolítható laphámsejtes karcinómával, adenokarcinómával és kevert hisztológiával (adenosquamous) a szeméremdombon, amelyet a következők határoznak meg:

   1. T2 vagy T3 primer tumorok (N0-3, M0), amelyek nem kezelhetők sebészi eltávolítással szabványos radikális vulvectomia segítségével (A kohorsz) VAGY
   2. recidiváló vagy de novo metastatikus, kemoterápiát még nem kapott szeméremdomb laphámsejtes karcinóma, adenokarcinóma és keredt hisztológia (adenosquamous) (B kohorsz) VAGY
   3. recidiváló szeméremdomb laphámsejtes karcinóma primer kemoradiáció után, vagy páciensek metastatikus szeméremdomb laphámsejtes karcinómával, adenokarcinómával és kevert hisztológiával (adenosquamous), akik progresszióban vannak egy kemoterápián alapuló kezeléshez (C kohorsz)
4. Legalább 1 RECIST 1.1 szerint mérhető célzott lézió;
5. A páciensek várható élettartamának ≥ 16 hétnek kell lennie;
6. ECOG teljesítményállapot 0 és 1 között;
7. Megfelelően kontrollált vérnyomás (BP) antihipertenzív gyógyszerek használata nélkül vagy azzal, amelyet úgy definiálunk, hogy a BP ≤140/90 Hgmm a szűréskor, és nincs változás az antihipertenzív gyógyszerekben a ciklus 1/1. nap előtti 1 héten belül;
8. A páciensnek formolban fixált, paraffinba ágyazott (FFPE), archív tumor mintákat kell biztosítania primer tumor sebészetből vagy primer tumor vagy metastázisok biopsziájából. A mintákat bármely szisztémás kezelés előtt kell gyűjteni. (kemoterápiát még nem kapott páciensek). A minták minőségellenőrzési elemzése a páciens bevonása előtt történik meg. Csak a megfelelő tumor mintákkal rendelkező pácienseket vonják be.
9. A páciensnek képesnek kell lennie szájon át szedett gyógyszerek bevitelére;

10. A pácienseknek normális szerv- és csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük, amelyet az alábbiak szerint mérnek:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL, vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
    • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aspartát-aminotranszferáz (AST) (Szerum-glutaminsav-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT)) / Alanin-aminotranszferáz (ALT) (Szerum-glutaminsav-piruvát-transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5 x intézményi felső normál határ, kivéve ha májáttétek vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN kell legyen
    • A pácienseknek ≥51 mL/perc kreatinin clearance-nek kell lennie a Cockcroft-Gault egyenlet vagy egy 24 órás vizeletteszt alapján: Becsült kreatinin clearance = (140-életkor [évek]) x testsúly (kg)(x F) / szérum kreatinin (mg/dL) x 72 (ahol F=0,85 nők esetén)
11. INR vagy PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, kivéve ha a résztvevő antikoaguláns terápiát kap, feltéve, hogy a PT vagy PTT a terápiás tartományban van az antikoagulánsok tervezett használatához;

12. A páciens jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy szoptat, és legalább az alábbi feltételek egyike teljesül:

    1. Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP) VAGY
    2. Gyermekvállalásra képes nő (WOCBP), és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely magas hatékonyságú (éves bukási arány <1%), alacsony felhasználói függőségű, vagy tartózkodik heteroszexuális közösüléstől, mint előnyben részesített és szokásos életmódja (hosszú távon és következetesen tartózkodik), ahogyan az 1. függelékben leírják a beavatkozási időszak alatt és legalább 4 hónappal a pembrolizumab után vagy 30 nappal a lenvatinib után, attól függően, hogy melyik következik be később. A kutatóknak ki kell értékelniük a fogamzásgátló módszer bukásának (pl. nem megfelelő betartás, nemrég elkezdett használat) potenciális kockázatát a vizsgálati beavatkozás első adagjához viszonyítva.
13. Egy gyermekvállalásra képes nőnek (WOCBP) negatív, nagyon érzékeny terhességi tesztet (vizelet vagy szérum, ahogyan a helyi előírások megkövetelik) kell végeznie a vizsgálati beavatkozás első adagjától számított 24 órán belül; Megjegyzés: Ha egy vizeletteszt nem erősíthető meg negatívnak (pl. kétértelmű eredmény), szérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a szérum terhességi eredmény pozitív;
14. Hajlandóság és képesség az ütemezett látogatások, kezelési terv, laboratóriumi tesztek és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok

1. Páciensek szeméremdomb melanómával, szarkómával, szeméremdomb Paget-kórral vagy bazális sejtes karcinómával;
2. Korai stádiumú szeméremdomb rákkal diagnosztizált páciensek, akik a Kutató szerint gyógyító sebészettel kezelhetők előzetesen;
3. Páciensek, akik bármilyen szisztémás rákellenes terápiát kaptak szeméremdomb rákkal, anti-VEGF terápiát, vagy bármilyen szisztémás vizsgálati rákellenes agenst, beleértve a sugárterápiát (A és B kohorsz); páciensek, akik további szisztémás terápiát kaptak a haladó betegségre a progresszió után egy elsővonalas platina-alapú kemoterápia után (C kohorsz);
4. Élő vakcinát vagy élő, gyengített vakcinát kapott a vizsgálati kezelés tervezett kezdete (ciklus 1/1. nap) előtti 30 napon belül. Megjegyzés: Az inaktivált vírus vakcinák (pl. szezonális influenza vakcinák injekcióra) megengedettek;
5. Már meglévő ≥3. fokú gasztrointesztinális vagy nem gasztrointesztinális fistula;
6. Aktív fertőzés (bármely fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel);
7. Humán immunhiány vírus (HIV) pozitívként ismert alanyok;

8. Ismert aktív hepatitisű páciensek (pl. Hepatitis B vagy C)

   • Aktív hepatitis B vírust (HBV) ismert pozitív HBV felületi antigén (HBsAg) eredmény határoz meg. A múltbeli vagy feloldódott HBV fertőzéssel rendelkező páciensek (amelyet a hepatitis B mag antigén jelenléte és a HBsAg hiánya határoz meg) jogosultak;
   • Hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív páciensek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív HCV RNS-re;
9. Immunhiánnyal diagnosztizált alanyok, vagy akik szisztémás szteroid terápiát kapnak (napi 10 mg prednizolon ekvivalenset meghaladó dózisban) vagy bármilyen más formájú immunuszuppresszív terápiát a vizsgálati gyógyszerek első adagjától számított 7 napon belül;
10. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunuszuppresszív gyógyszerek használatával). A pótló terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenségre stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek;
11. Páciensek, akik képtelenek szájon át szedett gyógyszert lenyelni;
12. Páciensek, akik bármilyen szisztémás kemoterápiát vagy sugárterápiát kapnak (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezeléstől számított 3 héten belül;
13. Nagyobb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés kezdete előtt 3 héten belül, és a pácienseknek fel kell épülniük a nagyobb sebészeti beavatkozás bármely hatásából;
14. Szoptató nők;
15. Ismert aktív CNS áttétek és/vagy carcinomatous meningitis. Korábban kezelt agyi áttéttel rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak (azaz progresszió jele nélkül) legalább 4 héten keresztül ismételt képalkotással (Megjegyzés: Az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni.), klinikailag stabilak, és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 napig a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt. Megjegyzés: Ismert, kezeletlen, tünetmentes agyi áttéttel rendelkező résztvevők (azaz nincs neurológiai tünet, nincs szükség kortikoszteroidokra, nincs vagy minimális környező ödéma, és nincs >1,5 cm-es lézió) részt vehetnek, de rendszeres agyi képalkotást igényelnek a betegség helyeként;
16. Más malignitás, kivéve ha gyógyító kezelést kapott, és nincs betegség jele ≥5 éve, kivéve: megfelelően kezelt nem melanóma bőrrák, gyógyító kezelést kapott in situ méhnyakrák, ductalis carcinoma in situ (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokú endometrium carcinoma;
17. QTcF intervallum meghosszabbodása ≥480 msec;
18. LVEF az intézményi (vagy helyi laboratórium) normál tartománya alatt, ahogyan MUGA vagy ECHO határozza meg;
19. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban;
20. Alanyok, akik nem épültek fel megfelelően bármely toxicitásból más rákellenes kezelési rezsimekből és/vagy komplikációkból nagyobb sebészeti beavatkozásból a terápia megkezdése előtt. Megjegyzés: A lenvatinibot legalább 1 héttel választott sebészet előtt szüneteltetni kell. Ne adjon be legalább 2 héttel a nagyobb sebészeti beavatkozás után és amíg a sebgyógyulás megfelelő;
21. Jelentős cardiovascularis károsodás, beleértve: congestív szívelégtelenség története nagyobb, mint New York Heart Association (NYHA) II. osztály, instabil angina, myocardiális infarctus, cerebrovaszkuláris baleset/agyvérzés, a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 12 hónapon belül, vagy szívritmuszavar hemodinamikai instabilitással társulva. Orvosilag kontrollált aritmia megengedett lenne;
22. Vérzéses vagy tromboticus rendellenességek vagy alanyok súlyos vérzés kockázatával. Radiográfiás bizonyíték főér invázióra/infiltrációra (pl. nyaki artéria) vagy intratumorális cavitation. Megjegyzés: A főér mértékét figyelembe kell venni a súlyos vérzés potenciális kockázata miatt, amely a tumor zsugorodásával/nekrózissal társulhat a lenvatinib terápia után;
23. Radiográfiás bizonyíték főér invázióra/infiltrációra (pl. nyaki artéria) vagy intratumorális cavitation. Megjegyzés: A főér mértékét figyelembe kell venni a súlyos vérzés potenciális kockázata miatt, amely a tumor zsugorodásával/nekrózissal társulhat a lenvatinib terápia után.
24. Artériás tromboembolia története a vizsgálat kezdete előtt 12 hónapon belül;
25. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanálnyi élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 3 héten belül;
26. Vizelet fehérje ≥1 g/24 óra. Megjegyzés: A ≥2+ (≥100 mg/dL) proteinuriával rendelkező résztvevők vizelet tesztcsíkon (urinanalízis) 24 órás vizeletgyűjtésen mennek keresztül a proteinuria kvantitatív értékeléséhez;
27. GI malabsorptió vagy bármely más állapot, amely befolyásolhatja a Lenvatinib abszorpcióját;
28. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció;
29. (Nem fertőző) pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség (ILD) története, amely szteroidokat igényel, vagy jelenlegi pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség;
30. Ismert pszichiátriai rendellenesség vagy anyagfüggőség, amely zavarná a résztvevő képességét a vizsgálat követelményeinek együttműködésére.
31. Korábbi terápiát kapott anti-PD1, anti PD-L1 vagy anti PD-L2 ágenssel vagy egy másik stimuláló vagy ko-inhibitórius T-sejtreceptorra irányuló ágenssel (pl. CTLA-4, OX 40, CD137).