Pembrolizumab Mais Lenvatinib em Doentes com Cancro da Vulva: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Critérios de Inclusão:

Critérios de Inclusão da população-alvo

1. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo;
2. Sexo feminino, idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado;

3. Pacientes com carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e histologia mista (adenoescamoso) da vulva, confirmado histológica ou citologicamente e irressecável, definido como:

   1. Tumores primários T2 ou T3 (N0-3, M0) não passíveis de ressecção cirúrgica por vulvectomia radical padrão (Cohorte A) OU
   2. carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e histologia mista (adenoescamoso) da vulva recorrente ou metastático de novo, sem quimioterapia prévia (Cohorte B) OU
   3. carcinoma de células escamosas da vulva recorrente após quimiorradiação primária ou pacientes com carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e histologia mista (adenoescamoso) da vulva metastático em progressão após um tratamento baseado em quimioterapia (Cohorte C)
4. Pelo menos 1 lesão alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1;
5. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas;
6. Estado de desempenho ECOG de 0 a 1;
7. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤140/90 mmHg no Screening e sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1;
8. O paciente deve fornecer amostras de tumor arquivadas, fixadas em formalina e incluídas em parafina (FFPE), de cirurgia do tumor primário ou biópsia do tumor primário ou metástases. As amostras devem ser colhidas antes de qualquer tratamento sistêmico. (pacientes sem quimioterapia prévia). Uma análise de controlo de qualidade das amostras será realizada antes da inclusão do paciente. Apenas pacientes com amostras de tumor adequadas serão incluídos.
9. O paciente deve ser capaz de tomar medicamentos por via oral;

10. Os pacientes devem ter função orgânica e medular normal, medida conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase Glutâmico Oxaloacética Sérica (TGOS)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase Glutâmico Pirúvica Sérica (TGPS)) ≤ 2,5 x limite superior normal institucional, a menos que existam metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
    • Os pacientes devem ter depuração de creatinina estimada de ≥51 mL/min utilizando a equação de Cockcroft-Gault ou com base num teste de urina de 24 horas: Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg)(x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 (a onde F=0,85 para mulheres)
11. INR ou TTPa/TTP ≤1,5 × LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o TP ou TTP esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes;

12. O paciente é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma Mulher em Idade Fértil (MIF) ou
    2. É uma MIF e utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador, ou é abstinente de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e de forma persistente), conforme descrito no Apêndice 1 durante o período de intervenção e por pelo menos 4 meses após pembrolizumabe ou 30 dias após lenvatinibe, o que ocorrer por último. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ou seja, não cumprimento, recentemente iniciado) em relação à primeira dose da intervenção do estudo
13. Uma MIF deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo; Nota: Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez sérico. Nesses casos, o participante deve ser excluído da participação se o resultado do teste de gravidez sérico for positivo;
14. Disposição e capacidade para cumprir as visitas programadas, o plano de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos do ensaio.

Critérios de Exclusão

1. Pacientes com melanomas, sarcomas, doença de Paget vulvar ou carcinoma basocelular da vulva;
2. Pacientes diagnosticados com cancro da vulva em estágio inicial que, de acordo com o Investigador, possa ser tratado com cirurgia curativa inicial;
3. Pacientes que tenham recebido qualquer terapia antineoplásica sistêmica para cancro da vulva, terapia anti-VEGF, ou qualquer agente antineoplásico investigacional sistêmico, incluindo radioterapia (Cohorte A e B); pacientes que tenham recebido qualquer terapia sistêmica adicional para doença avançada após progressão de uma quimioterapia de primeira linha baseada em platina (Cohorte C);
4. Recebeu uma vacina viva ou atenuada viva dentro de 30 dias do início planeado do tratamento do estudo (Ciclo 1/Dia 1). Nota: As vacinas com vírus inativados (por exemplo, vacinas sazonais contra a gripe para injeção são permitidas);
5. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal pré-existente de grau ≥ 3;
6. Infeção ativa (qualquer infeção que requeira tratamento sistêmico);
7. Indivíduos conhecidos por serem positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH);

8. Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C)

   • Vírus da hepatite B (VHB) ativo é definido por um resultado conhecido positivo do antigénio de superfície do VHB (HBsAg). Pacientes com infeção por VHB passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo do núcleo da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis;
   • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do VHC;
9. Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou que estejam a receber terapia com esteroides sistêmicos (dose superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo;
10. Doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico;
11. Pacientes incapazes de engolir medicação administrada por via oral;
12. Pacientes a receber qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica (exceto por razões paliativas) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo;
13. Cirurgia maior dentro de 3 semanas do início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter recuperado de quaisquer efeitos da cirurgia maior;
14. Mulheres a amamentar;
15. Metástases do SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 4 semanas por imagem de repetição (Nota: A imagem de repetição deve ser realizada durante o Screening do estudo.), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Participantes com metástases cerebrais não tratadas, assintomáticas conhecidas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteroides, sem ou com edema circundante mínimo, e sem lesão >1,5 cm) podem participar, mas necessitarão de imagens regulares do cérebro como local de doença;
16. Outra neoplasia maligna, a menos que tratada de forma curativa sem evidência de doença por ≥5 anos, exceto: cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, cancro in situ do colo do útero tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial Estádio 1, grau 1
17. Prolongação do intervalo QTcF para ≥480 mseg;
18. Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo do intervalo normal institucional (ou do laboratório local), conforme determinado por MUGA ou ECO;
19. Participação noutro estudo clínico com um produto investigacional durante os últimos 3 meses;
20. Indivíduos que não tenham recuperado adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento antineoplásico e/ou complicações de cirurgia maior antes de iniciar a terapia. Nota: Suspender lenvatinibe por pelo menos 1 semana antes de cirurgia eletiva. Não administrar por pelo menos 2 semanas após cirurgia maior e até cicatrização adequada da ferida;
21. Comprometimento cardiovascular significativo, incluindo: história de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral/AVC, dentro de 12 meses da primeira dose do fármaco do estudo, ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Arritmia medicamente controlada seria permitida;
22. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. Evidência radiográfica de invasão/infiltração tumoral de vasos sanguíneos principais (por exemplo, artéria carótida) ou cavitação intratumoral. Nota: O grau de envolvimento do vaso sanguíneo principal deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associado à redução/necrose tumoral após terapia com lenvatinibe;
23. Evidência radiográfica de invasão/infiltração tumoral de vasos sanguíneos principais (por exemplo, artéria carótida) ou cavitação intratumoral. Nota: O grau de envolvimento do vaso sanguíneo principal deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associado à redução/necrose tumoral após terapia com lenvatinibe.
24. História de tromboembolismo arterial dentro de 12 meses do início do estudo;
25. Hemoptise ativa (sangue vermelho vivo de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo;
26. Proteína na urina ≥1 g/24 horas. Nota: Participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de fita de urina (urianálise) serão submetidos a colheita de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria;
27. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de Lenvatinibe;
28. Um transplante de tecido/órgão sólido alogénico;
29. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) que requer esteroides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual;
30. Distúrbio psiquiátrico conhecido ou abuso de substâncias que interferiria com a capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
31. Recebeu terapia prévia com um agente anti-PD1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro recetor de células T estimulatório ou coinibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).