Pembrolizumab plus Lenvatynib u pacjentek z rakiem sromu: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Kryteria włączenia:

Docelowa populacja pacjentów Kryteria włączenia

1. Podpisana świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania;
2. Kobiety, w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody;

3. Pacjentki z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieresekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem i mieszaną histologią (gruczolakorak płaskonabłonkowy) sromu, zdefiniowanym jako:

   1. Pierwotne guzy T2 lub T3 (N0-3, M0), które nie nadają się do resekcji chirurgicznej poprzez standardową radykalną wulwektomię (Kohorta A) LUB
   2. Nawracający lub pierwotnie przerzutowy rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak i mieszana histologia (gruczolakorak płaskonabłonkowy) sromu, nieleczony chemioterapią (Kohorta B) LUB
   3. Nawracający rak płaskonabłonkowy sromu po pierwotnej chemioradioterapii lub pacjentki z przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem i mieszaną histologią (gruczolakorak płaskonabłonkowy) sromu w progresji po leczeniu opartym na chemioterapii (Kohorta C)
4. Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa według RECIST 1.1;
5. Pacjentki muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni;
6. Stan sprawności ECOG od 0 do 1;
7. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (RR) z lub bez leków przeciwnadciśnieniowych, zdefiniowane jako RR ≤140/90 mmHg podczas badań przesiewowych i brak zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed Cyklem 1/Dzień 1;
8. Pacjentka musi dostarczyć zarchiwizowane próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE), z operacji guza pierwotnego lub biopsji guza pierwotnego lub przerzutów. Próbki muszą zostać pobrane przed jakimkolwiek leczeniem systemowym. (pacjentki nieleczone chemioterapią). Przed włączeniem pacjentki przeprowadzona zostanie analiza kontroli jakości próbek. Tylko pacjentki z odpowiednimi próbkami guza zostaną włączone.
9. Pacjentka musi być w stanie przyjmować leki doustnie;

10. Pacjentki muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥ 10.0 g/dL bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • Asparaginianowa transaminaza (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / Alaninowa transaminaza (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)) ≤ 2.5 x górna granica normy instytucjonalnej, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być ≤ 5x ULN
    • Pacjentki muszą mieć klirens kreatyniny szacowany na ≥51 mL/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego testu moczu: Szacowany klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg)(x F) / stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL) x 72 (gdzie F=0.85 dla kobiet)
11. INR lub PT aPTT/PTT ≤1.5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów;

12. Pacjentka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani karmi piersią oraz spełnione jest co najmniej jedno z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
    2. Jest WOCBP i stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), o niskiej zależności od użytkownika, lub powstrzymuje się od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwyczajowy styl życia (powstrzymująca się długoterminowo i konsekwentnie), zgodnie z opisem w Aneksie 1, w okresie interwencji i przez co najmniej 4 miesiące po pembrolizumabie lub 30 dni po lenwatynibie, w zależności od tego, co nastąpi później. Badacz powinien ocenić potencjał niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. brak przestrzegania, niedawno rozpoczęta) w odniesieniu do pierwszej dawki interwencji badawczej
13. WOCBP musi mieć negatywny, wysoce czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej; Uwaga: Jeśli wynik testu moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny (np. wynik niejednoznaczny), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest pozytywny;
14. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania.

Kryteria wykluczenia

1. Pacjentki z czerniakami, mięsakami, chorobą Pageta sromu lub rakiem podstawnokomórkowym sromu;
2. Pacjentki ze zdiagnozowanym rakiem sromu we wczesnym stadium, który, według Badacza, może być leczony radykalną operacją w pierwszej kolejności;
3. Pacjentki, które otrzymały jakąkolwiek systemową terapię przeciwnowotworową na raka sromu, terapię anty-VEGF lub jakikolwiek systemowy eksperymentalny środek przeciwnowotworowy, w tym radioterapię (Kohorta A i B); pacjentki, które otrzymały jakąkolwiek dalszą terapię systemową zaawansowanej choroby po progresji po pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie (Kohorta C);
4. Otrzymały żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia badawczego (Cyk 1/Dzień 1). Uwaga: Dozwolone są szczepionki z zabitym wirusem (tj. sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań);
5. Występowanie przetoki żołądkowo-jelitowej lub nieżołądkowo-jelitowej o stopniu ≥3;
6. Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca leczenia systemowego);
7. Osoby znane jako dodatnie na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV);

8. Pacjentki ze znanym aktywnym zapaleniem wątroby (tj. Wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C)

   • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) definiuje się jako znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Pacjentki z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciała anty-HBc i brak HBsAg) są uprawnione;
   • Pacjentki z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) są uprawnione tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla RNA HCV;
9. Osoby z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujące terapię systemową steroidami (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leków badawczych;
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia systemowego;
11. Pacjentki niezdolne do połykania leków podawanych doustnie;
12. Pacjentki otrzymujące jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed leczeniem badawczym;
13. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia badawczego i pacjentki muszą wyzdrowieć z wszelkich skutków dużego zabiegu chirurgicznego;
14. Kobiety karmiące piersią;
15. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu rakowym. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie (tj. bez dowodów progresji) przez co najmniej 4 tygodnie, potwierdzone powtórnym obrazowaniem (Uwaga: Powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych badania.), klinicznie stabilni i bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uwaga: Uczestnicy ze znanymi, nieleczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez konieczności kortykosteroidów, bez lub z minimalnym obrzękiem otaczającym i bez zmiany >1,5 cm) mogą uczestniczyć, ale będą wymagać regularnego obrazowania mózgu jako miejsca choroby;
16. Inny nowotwór złośliwy, chyba że leczony radykalnie bez dowodów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, radykalnie leczonego raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium w stopniu 1, stopniu zróżnicowania 1
17. Wydłużenie odstępu QTcF do ≥480 ms;
18. LVEF poniżej zakresu normy instytucjonalnej (lub lokalnego laboratorium), określony przez MUGA lub ECHO;
19. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badawczym w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
20. Osoby, które nie wyzdrowiały odpowiednio z jakiejkolwiek toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i/lub powikłań po dużym zabiegu chirurgicznym przed rozpoczęciem terapii. Uwaga: Wstrzymaj podawanie lenwatynibu na co najmniej 1 tydzień przed planowaną operacją. Nie podawaj przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego gojenia się rany;
21. Znaczne upośledzenie układu sercowo-naczyniowego, w tym: wywiad niewydolności serca większej niż klasa II według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego lub arytmia serca związana z niestabilnością hemodynamiczną. Medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona;
22. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby narażone na ciężkie krwawienie. Radiologiczne dowody na inwazję/ naciekanie guza na duże naczynia krwionośne (np. tętnicę szyjną) lub jamistość śródguza. Uwaga: Stopień zaangażowania dużych naczyń krwionośnych powinien zostać rozważony ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwawienia związanego ze zmniejszeniem się/ martwicą guza po terapii lenwatynibem;
23. Radiologiczne dowody na inwazję/ naciekanie guza na duże naczynia krwionośne (np. tętnicę szyjną) lub jamistość śródguza. Uwaga: Stopień zaangażowania dużych naczyń krwionośnych powinien zostać rozważony ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwawienia związanego ze zmniejszeniem się/ martwicą guza po terapii lenwatynibem.
24. Wywiad zakrzepowo-zatorowy tętnic w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania;
25. Aktywna krwioplucie (jasnoczerwona krew o objętości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego;
26. Białkomocz ≥1 g/24 godziny. Uwaga: Uczestnicy z białkomoczem ≥2+ (≥100 mg/dL) w teście paskowym moczu (badanie ogólne moczu) przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu;
27. Złe wchłanianie z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który mógłby wpłynąć na wchłanianie lenwatynibu;
28. Przeszczep allogenicznej tkanki/narządu stałego;
29. Wywiad zapalenia płuc/ choroby śródmiąższowej płuc (ILD) o charakterze nieinfekcyjnym, które wymagało steroidów lub obecne zapalenie płuc/ choroba śródmiąższowa płuc;
30. Znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłóciłoby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.
31. Otrzymała wcześniejszą terapię środkiem anty-PD1, anty PD-L1 lub anty PD-L2 lub środkiem skierowanym przeciwko innemu receptorowi limfocytów T stymulującemu lub współhamującemu (np. CTLA-4, OX 40, CD137).