Pembrolizumab plus Lenvatinib hos patienter med vulvacancer: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Inklusionskriterier:

Målgrupp för inklusion

1. Skriftligt informerat samtycke innan något studiespecifikt förfarande;
2. Kvinna, ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för att skriva under informerat samtycke;

3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad oresekabel skivepitelcancer, adenocarcinom och blandad histologi (adenoskvamös) i vulva, definierad som:

   1. T2- eller T3-primärtumörer (N0-3, M0) som inte är lämpade för kirurgisk resektion med standard radikal vulvektomi (Kohort A) ELLER
   2. Återkommande eller de novo metastaserande kemoterapinaiv skivepitelcancer, adenocarcinom och blandad histologi (adenoskvamös) i vulva (Kohort B) ELLER
   3. Återkommande skivepitelcancer i vulva efter primär kemoradiation eller patienter med metastaserande skivepitelcancer, adenocarcinom och blandad histologi (adenoskvamös) i vulva i progression efter en kemoterapibaserad behandling (Kohort C)
4. Minst 1 mätbar mållesion enligt RECIST 1.1;
5. Patienter måste ha en förväntad livslängd ≥ 16 veckor;
6. ECOG prestandastatus 0 till 1;
7. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BT) med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som BT ≤140/90 mmHg vid screening och ingen förändring av antihypertensiva läkemedel inom 1 vecka före Cykel 1/Dag 1;
8. Patienten måste tillhandahålla formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE), arkiverade tumörprover, från primärtumörkirurgi eller biopsi av primärtumör eller metastaser. Proverna måste samlas in före någon systemisk behandling. (kemoterapinaiva patienter). En kvalitetskontrollanalys av prover kommer att utföras före patientens inkludering. Endast patienter med adekvata tumörprover kommer att inkluderas.
9. Patienten måste kunna ta oral medicin;

10. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt enligt nedan:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Aspartataminotransferas (AST) (Serum Glutamat Oxaloacetat Transaminas (SGOT)) / Alaninaminotransferas (ALT) (Serum Glutamat Pyruvat Transaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
    • Patienter måste ha en beräknad kreatininclearance på ≥51 mL/min med Cockcroft-Gault-ekvationen eller baserat på ett 24-timmars urinprov: Beräknad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg)(x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 (a där F=0,85 för kvinnor)
11. INR eller PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT är inom terapeutiskt område för avsedd användning av antikoagulantia;

12. Patienten är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Är inte en kvinna i barnafödande ålder (WOCBP) eller
    2. Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1% per år), med låg användarberoende, eller avhåller sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och ihållande), enligt bilaga 1 under interventionsperioden och i minst 4 månader efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar sist. Undersökaren bör utvärdera risken för preventivmetodfel (dvs. icke-efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till första dosen av studieinterventionen
13. En WOCBP måste ha ett negativt högkäntsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala föreskrifter) inom 24 timmar före första dosen av studieinterventionen; Obs: Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt;
14. Beredvillighet och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorieprov och andra försöksförfaranden.

Exklusionskriterier

1. Patienter med vulvamelanom, sarkom, vulvar Pagets sjukdom eller basalcancer;
2. Patienter diagnostiserade med tidig vulvacancer som, enligt undersökaren, kan behandlas med primär kurativ kirurgi;
3. Patienter som har fått någon systemisk antikancerbehandling för vulvacancer, anti-VEGF-terapi eller något systemiskt experimentellt antikancerläkemedel inklusive strålbehandling (Kohort A och B); patienter som har fått ytterligare systemisk behandling för avancerad sjukdom efter progression till en första linjes platina-baserad kemoterapi (Kohort C);
4. Fått ett levande vaccin eller levande attenuerat vaccin inom 30 dagar från planerad start av studibehandling (Cykel 1/Dag 1). Obs: Dödade virusvacciner (t.ex. säsongsbundna influensavacciner för injektion är tillåtna);
5. Har förut existerande ≥Grad 3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel;
6. Aktiv infektion (någon infektion som kräver systemisk behandling);
7. Individer som är kända positiva för Humant Immunbristvirus (HIV);

8. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C)

   • Aktiv hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV ytantigen (HBsAg)-resultat. Patienter med tidigare eller botad HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade;
   • Patienter positiva för hepatit C-virus (HCV) antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion är negativ för HCV-RNA;
9. Individer med diagnos av immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling (dosering överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedel;
10. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) betraktas inte som en form av systemisk behandling;
11. Patienter som inte kan svälja oral medicin;
12. Patienter som fått någon systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studibehandling;
13. Stor kirurgi inom 3 veckor från start av studibehandling och patienter måste ha återhämtat sig från effekterna av stor kirurgi;
14. Ammar kvinnor;
15. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (dvs. utan tecken på progression) i minst 4 veckor vid upprepad bildtagning (Obs: Upprepad bildtagning bör utföras under studie Screening.), kliniskt stabila och utan behov av steroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studieinterventionen. Obs: Deltagare med kända obehandlade, asymptomatiska hjärnmetastaser (dvs. inga neurologiska symptom, inget behov av kortikosteroider, ingen eller minimal omgivande ödem, och ingen lesion >1,5 cm) kan delta men kommer att kräva regelbunden bildtagning av hjärnan som sjukdomsplats;
16. Annan malignitet om inte kurativt behandlad utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-cancer i livmoderhalsen, duktalcarcinom in situ (DCIS), Stadium 1, grad 1 endometriecancer
17. Förlängning av QTcF-intervallet till ≥480 ms;
18. LVEF under institutionell (eller lokal laboratorie) normalområde, som bestämts av MUGA eller ECHO;
19. Deltagande i en annan klinisk studie med ett experimentellt läkemedel under de senaste 3 månaderna;
20. Individer som inte har återhämtat sig tillräckligt från någon toxicitet från andra antikancerbehandlingsregimer och/eller komplikationer från stor kirurgi före behandlingsstart. Obs: Upphåll lenvatinib i minst 1 vecka före elektiv kirurgi. Administrera inte i minst 2 veckor efter stor kirurgi och tills tillräcklig sårläkning;
21. Betydande kardiovaskulär nedsättning inklusive: historia av kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) Klass II, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka/stroke inom 12 månader från första dosen av studieläkemedel, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Medicinskt kontrollerad arytmi skulle tillåtas;
22. Blödnings- eller trombosrubbningar eller individer i risk för allvarlig blödning. Radiografiskt bevis på tumörinvasion/infiltrering av stora blodkärl (t.ex. karotisartär) eller intratumoral kavitation. Obs: Graden av stort blodkärl bör beaktas på grund av den potentiella risken för allvarlig blödning associerad med tumörkrympning/nekros efter lenvatinibterapi;
23. Radiografiskt bevis på tumörinvasion/infiltrering av stora blodkärl (t.ex. karotisartär) eller intratumoral kavitation. Obs: Graden av stort blodkärl bör beaktas på grund av den potentiella risken för allvarlig blödning associerad med tumörkrympning/nekros efter lenvatinibterapi.
24. Historia av arteriell tromboembolism inom 12 månader från studiestart;
25. Aktiv hemoptys (klarrött blod av minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före första dosen av studieläkemedel;
26. Urinprotein ≥1 g/24 timmar. Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) vid urinsticka (urinalys) kommer att genomgå 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri;
27. GI-malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av Lenvatinib;
28. En allogen vävnad/solid organtransplantation;
29. Historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävt steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom;
30. Känd psykiatrisk störning eller substansmissbruk som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiebehoven.
31. Har fått tidigare behandling med en anti-PD1, anti PD-L1 eller anti PD-L2-agent eller med en agent riktad mot en annan stimulerande eller co-inhibitorisk T-cellreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137).