Pembrolizumab pluss Lenvatinib hos pasienter med vulvakreft: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Inklusjonskriterier:

Målgruppe inklusjonskriterier

1. Signert informert samtykke før enhver studiespesifikk prosedyre;
2. Kvinne, alder ≥ 18 år ved signering av informert samtykke;

3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet uopererbar skivecellet karsinom, adenokarsinom og blandet histologi (adenosquamøs) i vulva, definert som:

   1. T2 eller T3 primærtumorer (N0-3, M0) som ikke er egnet for kirurgisk reseksjon ved standard radikal vulvektomi (Kohort A) ELLER
   2. Resistent eller de novo metastatisk kjemoterapinaiv vulvær skivecellet karsinom, adenokarsinom og blandet histologi (adenosquamøs) i vulva (Kohort B) ELLER
   3. Resistent skivecellet karsinom i vulva etter primær kjemostrålebehandling eller pasienter med metastatisk skivecellet karsinom, adenokarsinom og blandet histologi (adenosquamøs) i vulva i progresjon til en kjemoterapibasert behandling (Kohort C)
4. Minst 1 målbart målskade i henhold til RECIST 1.1;
5. Pasienter må ha en forventet levetid ≥ 16 uker;
6. ECOG ytelsesstatus 0 til 1;
7. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BT) med eller uten antihypertensiv medisinering, definert som BT ≤140/90 mmHg ved screening og ingen endring i antihypertensiv medisinering innen 1 uke før syklus 1/dag 1;
8. Pasient må kunne gi formalinfiksert parafininnbådd (FFPE), arkivtumorprøver, fra primærtumoroperasjon eller biopsi av primærtumor eller metastaser. Prøvene må være samlet inn før enhver systemisk behandling. (kjemoterapinaive pasienter). En kvalitetskontrollanalyse av prøver vil bli utført før pasientens inkludering. Kun pasienter med tilstrekkelige tumorprøver vil bli inkludert.
9. Pasient må kunne ta orale medisiner;

10. Pasienter må ha normal organ- og beinmargsfunksjon målt som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodtransfusjon de siste 28 dagene
    • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aspartataminotransferase (AST) (Serum glutaminsyre oksaloeddiksyre transaminase (SGOT)) / Alaninaminotransferase (ALT) (Serum glutaminsyre pyruvat transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er til stede, i så fall må de være ≤ 5x ULN
    • Pasienter må ha estimert kreatininklarering ≥51 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest: Estimert kreatininklarering = (140-alder [år]) x vekt (kg)(x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 (a hvor F=0,85 for kvinner)
11. INR eller PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN med mindre deltaker mottar antikoagulantterapi så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia;

12. Pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende vilkår gjelder:

    1. Er ikke en kvinne med barnepotensial (WOCBP) eller
    2. Er en WOCBP og bruker en svangerskapsforebyggende metode som er svært effektiv (med en feilrate på <1% per år), med lav brukeravhengighet, eller avstår fra heteroseksuell samleie som sin foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende), som beskrevet i vedlegg 1 under intervensjonsperioden og i minst 4 måneder etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist. Forskningen skal vurdere potensialet for svangerskapsforebyggende metodefeil (dvs. manglende etterlevelse, nylig startet) i forhold til første dose av studieintervensjon
13. En WOCBP må ha en negativ svært følsom graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før første dose av studieintervensjon; Merk: Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serumgraviditetstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serumgraviditetsresultatet er positivt;
14. Villighet og evne til å følge planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forsøksprosedyrer.

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med vulvære melanomer, sarkomer, vulvær Pagets sykdom eller basalcellet karsinom;
2. Pasienter diagnostisert med tidligstadium vulværkreft som, ifølge forskeren, kan behandles med kurativ kirurgi først;
3. Pasienter som har mottatt enhver systemisk kreftbehandling for vulværkreft, anti-VEGF-terapi, eller enhver systemisk undersøkt kreftbehandlingsmiddel inkludert strålebehandling (Kohort A og B); pasienter som har mottatt ytterligere systemisk terapi for avansert sykdom etter progresjon til en førstelinje platina-basert kjemoterapi (Kohort C);
4. Mottatt levende vaksine eller levende attenuerte vaksiner innen 30 dager av planlagt start av studievehandling (Syklus 1/Dag 1). Merk: Drepte virusvaksiner (dvs. sesongbaserte influensavaksiner for injeksjon er tillatt);
5. Har forutgående ≥Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel;
6. Aktiv infeksjon (enhver infeksjon som krever systemisk behandling);
7. Personer kjent å være positive for humant immunsviktvirus (HIV);

8. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C)

   • Aktiv hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV-overflateantigen (HBsAg)-resultat. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert;
   • Pasienter positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kvalifiserte bare hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV-RNA;
9. Personer med diagnose av immunsvikt eller som mottar systemisk steroidterapi (doseringsoverskridelse 10 mg daglig av prednisonekvivalent) eller enhver annen form for immundempende terapi innen 7 dager før første dose av studiemedisiner;
10. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immundempende legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofysensvikt, etc.) regnes ikke som en form for systemisk behandling;
11. Pasienter ute av stand til å svelge oralt administrert medisin;
12. Pasienter som mottar enhver systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studievehandling;
13. Større kirurgi innen 3 uker av start av studievehandling og pasienter må ha kommet seg fra alle effekter av større kirurgi;
14. Ammede kvinner;
15. Kjent aktiv CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon) i minst 4 uker ved gjentatt bildeforming (Merk: Gjentatt bildeforming bør utføres under studiescreening), klinisk stabile, og uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon. Merk: Deltakere med kjent ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen nevrologiske symptomer, ingen behov for kortikosteroider, ingen eller minimalt omkringliggende ødem, og ingen lesjon >1,5 cm) kan delta, men vil kreve regelmessig bildeforming av hjernen som et sykdomssted;
16. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år unntatt: tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ-kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), Stadium 1, grad 1 endometrielt karsinom
17. Forlengelse av QTcF-intervall til ≥480 ms;
18. LVEF under institusjonell (eller lokalt laboratorium) normalområde, som bestemt, av MUGA eller ECHO;
19. Deltakelse i et annet klinisk studie med et undersøkt produkt de siste 3 månedene;
20. Personer som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra noen toksisitet fra andre kreftbehandlingsregimer og/eller komplikasjoner fra større kirurgi før start av terapi. Merk: Hold tilbake lenvatinib i minst 1 uke før elektiv kirurgi. Ikke administrer i minst 2 uker etter større kirurgi og til tilstrekkelig sårheling;
21. Betydelig kardiovaskulær svekkelse inkludert: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) Klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke/slag, innen 12 måneder av første dose av studiemedisin, eller hjerterytmeforstyrrelse assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Medisinsk kontrollert arytmi ville være tillatt;
22. Blødnings- eller tromboserelaterte lidelser eller personer i risiko for alvorlig blødning. Radiografisk bevis for tumorinvasion/infiltrasjon av store blodkar (f.eks. arteria carotis) eller intratumoral kavitasjon. Merk: Graden av store blodkar bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrympning/nekrose etter lenvatinib-terapi;
23. Radiografisk bevis for tumorinvasion/infiltrasjon av store blodkar (f.eks. arteria carotis) eller intratumoral kavitasjon. Merk: Graden av store blodkar bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrympning/nekrose etter lenvatinib-terapi.
24. Historie med arteriell tromboembolisme innen 12 måneder av studiestart;
25. Aktiv hemoptyse (lysrødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før første dose av studiemedisin;
26. Urinprotein ≥1 g/24 timer. Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikkprøving (urinanalyse) vil gjennomgå 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri;
27. GI-malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av Lenvatinib;
28. En allogen vev/solid organtransplantasjon;
29. Historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD) som krever steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom;
30. Kjent psykisk lidelse eller substansmisbruk som ville forstyrre deltakers evne til å samarbeide med studiens krav.
31. Har mottatt tidligere terapi med en anti-PD1, anti PD-L1 eller anti PD-L2-agent eller med en agent rettet mot en annen stimulerende eller medhemmende T-celle-reseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).