Pembrolizumab plus Lenvatinib hos patienter med vulvakræft: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for målsubjektpopulationen

1. Underskrevet informeret samtykke før enhver studierelateret procedure;
2. Kvinde, alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke;

3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabelt planocellulært karcinom, adenokarcinom og blandet histologi (adenosquamøst) i vulva, defineret som:

   1. T2- eller T3-primærtumorer (N0-3, M0) ikke egnet til kirurgisk resektion ved standard radikal vulvektomi (Kohorte A) ELLER
   2. recidiverende eller de novo metastatisk kemoterapi-naivt vulvært planocellulært karcinom, adenokarcinom og blandet histologi (adenosquamøst) i vulva, (Kohorte B) ELLER
   3. recidiverende planocellulært karcinom i vulva efter primær kemoradiation eller patienter med metastatisk planocellulært karcinom, adenokarcinom og blandet histologi (adenosquamøst) i vulva i progression efter en kemoterapibaseret behandling (Kohorte C)
4. Mindst 1 målebar mål-læsion ifølge RECIST 1.1;
5. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger;
6. ECOG performance status på 0 til 1;
7. Tilstrekkeligt kontrolleret blodtryk (BT) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BT ≤140/90 mmHg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før Cyklus 1/Dag 1;
8. Patienten skal stille formalinfikseret parafin-indlejret (FFPE), arkivtumorprøver til rådighed fra primærtumorkirurgi eller biopsi af primærtumor eller metastaser. Prøverne skal være indsamlet før enhver systemisk behandling. (kemoterapi-naive patienter). En kvalitetskontrolanalyse af prøver vil blive udført før patientens inddrage. Kun patienter med tilstrækkelige tumorprøver vil blive inddrage.
9. Patienten skal være i stand til at indtage medicin oralt;

10. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion i de seneste 28 dage
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Aspartataminotransferase (AST) (Serum Glutamat Oxaloacetat Transaminase (SGOT)) / Alaninaminotransferase (ALT) (Serum Glutamat Pyruvat Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionens øvre normalgrænse, medmindre der er leversmetastaser, hvor de skal være ≤ 5x øvre normalgrænse
    • Patienter skal have en estimeret kreatininclearance på ≥51 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urinprøve: Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F) / serumkreatinin (mg/dL) x 72 (hvor F=0,85 for kvinder)
11. INR eller PT aPTT/PTT ≤1,5 × øvre normalgrænse, medmindre deltageren modtager antikoagulationsbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia;

12. Patienten er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder:

    1. Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller
    2. Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode med høj effektivitet (med en fiaskorate på <1% pr. år), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende), som beskrevet i Bilag 1 under interventionsperioden og i mindst 4 måneder efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst. Undersøgeren skal vurdere potentialet for præventionsmetodefiasko (dvs. mangel på compliance, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen
13. En WOCBP skal have en negativ højtfølsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale forskrifter) inden for 24 timer før den første dosis af studieinterventionen; Bemærk: Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt;
14. Villighed og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forsøgsprocedurer.

Eksklusionskriterier

1. Patienter med vulvære melanomer, sarkomer, vulvær Pagets sygdom eller basalcellekarcinom;
2. Patienter diagnosticeret med tidligstadiet vulvært kræft, som ifølge undersøgeren kan behandles med primær kurativ kirurgi;
3. Patienter, der har modtaget enhver systemisk antikræftbehandling for vulvært kræft, anti-VEGF-behandling eller enhver systemisk undersøgelsesmæssig antikræftagent inklusive stråleterapi (Kohorte A og B); patienter, der har modtaget yderligere systemisk behandling for fremskreden sygdom efter progression til en første-linies platinumbaseret kemoterapi (Kohorte C);
4. Modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage af planlagt start på studievehandling (Cyklus 1/Dag 1). Bemærk: Døde virusvacciner (f.eks. sæsoninfluenzavacciner til injektion er tilladt);
5. Har præeksisterende ≥grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel;
6. Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver systemisk behandling);
7. Personer kendt positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV);

8. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C)

   • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) defineres af et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg)-resultat. Patienter med en tidligere eller helbredt HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er berettigede;
   • Patienter positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA;
9. Personer med en diagnose af immundefekt eller som modtager systemisk steroidbehandling (dosering overstiger 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af studiemedicin;
10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling;
11. Patienter ude af stand til at synke oralt administreret medicin;
12. Patienter, der modtager enhver systemisk kemoterapi eller stråleterapi (undtagen af palliative årsager) inden for 3 uger før studievehandling;
13. Stor kirurgi inden for 3 uger af start på studievehandling, og patienter skal være kommet sig over virkningerne af stor kirurgi;
14. Ammede kvinder;
15. Kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression) i mindst 4 uger ved gentaget billeddannelse (Bemærk: Den gentagede billeddannelse skal udføres under studie-screening.), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af studieinterventionen. Bemærk: Deltagere med kendte ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet behov for kortikosteroider, ingen eller minimal omgivende ødem og ingen læsion >1,5 cm) kan deltage, men vil kræve regelmæssig billeddannelse af hjernen som et sygdomssted;
16. Anden malignitet, medmindre kurativt behandlet uden tegn på sygdom i ≥5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ-kræft i cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, grad 1 endometriecarcinom
17. Forlængelse af QTcF-interval til ≥480 msek;
18. LVEF under institutionens (eller det lokale laboratoriums) normale interval, som bestemt ved MUGA eller ECHO;
19. Deltagelse i et andet klinisk studie med et undersøgelsesprodukt i løbet af de sidste 3 måneder;
20. Personer, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet fra andre antikræftbehandlingsregimer og/eller komplikationer fra stor kirurgi før start på behandling. Bemærk: Udsæt lenvatinib i mindst 1 uge før elektiv kirurgi. Giv ikke i mindst 2 uger efter stor kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling;
21. Signifikant kardiovaskulær nedsættelse inklusive: historie med kongestivt hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) Klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulært slagtilfælde/ slagtilfælde inden for 12 måneder af den første dosis af studielægemidlet, eller hjerterytmeforstyrrelse forbundet med hemodynamisk ustabilitet. Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt;
22. Blødnings- eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Radiografisk evidens for tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. arteria carotis) eller intratumoral kavitation. Bemærk: Graden af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorkrympning/nekrose efter lenvatinib-terapi;
23. Radiografisk evidens for tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. arteria carotis) eller intratumoral kavitation. Bemærk: Graden af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorkrympning/nekrose efter lenvatinib-terapi.
24. Historie med arteriel tromboemboli inden for 12 måneder af studiestart;
25. Aktiv hæmoptysis (lysrødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af studielægemidlet;
26. Urinprotein ≥1 g/24 timer. Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) ved urinstix-test (urinanalyse) vil gennemgå 24-timers urinindsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri;
27. GI-malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af Lenvatinib;
28. En allogen væv/fast organtransplantation;
29. Historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom;
30. Kendt psykisk lidelse eller stofmisbrug, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med studiekravene.
31. Har modtaget tidligere behandling med en anti-PD1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-agent eller med en agent rettet mod en anden stimulerende eller co-inhibitorisk T-celle receptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).