Пембролизумаб плюс Ленватиниб у пациенток с раком вульвы: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Критерии включения:

Целевая популяция субъектов Критерии включения

1. Подписанное информированное согласие до проведения любых процедур, специфичных для исследования;
2. Женский пол, возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия;

3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным неоперабельным плоскоклеточным раком, аденокарциномой и смешанной гистологией (аденосквамозной) вульвы, определяемым как:

   1. Первичные опухоли T2 или T3 (N0-3, M0), не поддающиеся хирургической резекции с помощью стандартной радикальной вульвэктомии (Когорта A) ИЛИ
   2. Рецидивирующий или впервые диагностированный метастатический химиотерапией-наивный плоскоклеточный рак вульвы, аденокарцинома и смешанная гистология (аденосквамозная) вульвы (Когорта B) ИЛИ
   3. Рецидивирующий плоскоклеточный рак вульвы после первичной химиолучевой терапии или пациенты с метастатическим плоскоклеточным раком, аденокарциномой и смешанной гистологией (аденосквамозной) вульвы при прогрессировании на химиотерапевтическом лечении (Когорта C)
4. По крайней мере 1 измеримое целевое поражение согласно RECIST 1.1;
5. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель;
6. Индекс работоспособности ECOG от 0 до 1;
7. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с антигипертензивными препаратами или без них, определяемое как АД ≤140/90 мм рт.ст. при скрининге и отсутствие изменений в антигипертензивных препаратах в течение 1 недели до Цикла 1/Дня 1;
8. Пациент должен предоставить образцы опухоли, зафиксированные в формалине и залитые в парафин (ФФПЭ), архивные опухолевые образцы, полученные при первичной операции на опухоли или биопсии первичной опухоли или метастазов. Образцы должны быть собраны до любого системного лечения. (пациенты, не получавшие химиотерапию). Перед включением пациента будет проведен анализ качества образцов. Только пациенты с адекватными опухолевыми образцами будут включены.
9. Пациент должен быть способен принимать пероральные препараты;

10. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, измеренную, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (СГОТ)) / Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (СГПТ)) ≤ 2,5 x верхнего предела нормы учреждения, если только не присутствуют метастазы в печени, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВПН
    • Пациенты должны иметь расчетный клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или на основе 24-часового анализа мочи: Расчетный клиренс креатинина = (140 - возраст [лет]) x вес (кг) (x F) / сывороточный креатинин (мг/дл) x 72 (где F = 0,85 для женщин)
11. МНО или ПТ аЧТВ/ЧТВ ≤ 1,5 x ВПН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПТ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов;

12. Пациент имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не является женщиной детородного потенциала (ЖДП) ИЛИ
    2. Является ЖДП и использует метод контрацепции с высокой эффективностью (с частотой неудач <1% в год), с низкой зависимостью от пользователя, или воздерживается от гетеросексуальных половых контактов как предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживается на долгосрочной и постоянной основе), как описано в Приложении 1 в период вмешательства и в течение как минимум 4 месяцев после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит позже. Исследователь должен оценить потенциал неудачи метода контрацепции (т.е. несоблюдение, недавнее начало) в отношении первой дозы исследуемого вмешательства
13. ЖДП должна иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, как требуется местными нормативными актами) в течение 24 часов до первой дозы исследуемого вмешательства; Примечание: Если результат анализа мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ сыворотки на беременность. В таких случаях участник должен быть исключен из участия, если результат анализа сыворотки на беременность положительный;
14. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения

1. Пациенты с меланомами вульвы, саркомами, болезнью Педжета вульвы или базальноклеточной карциномой;
2. Пациенты с диагностированным раком вульвы на ранней стадии, который, по мнению исследователя, можно лечить первичной радикальной хирургией;
3. Пациенты, которые получали любую системную противоопухолевую терапию по поводу рака вульвы, анти-VEGF терапию или любой системный исследуемый противоопухолевый агент, включая лучевую терапию (Когорта A и B); пациенты, которые получали любую дальнейшую системную терапию по поводу распространенного заболевания после прогрессирования на химиотерапии первой линии на основе платины (Когорта C);
4. Получили живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней от запланированного начала лечения (Цикл 1/День 1). Примечание: Инактивированные вирусные вакцины (т.е. сезонные вакцины против гриппа для инъекций разрешены);
5. Имеет ранее существовавший свищ желудочно-кишечного тракта или нежелудочно-кишечного тракта ≥3 степени;
6. Активная инфекция (любая инфекция, требующая системного лечения);
7. Субъекты, известные как положительные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);

8. Пациенты с известным активным гепатитом (т.е. Гепатит B или C)

   • Активный вирус гепатита B (ВГВ) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие антител к ядерному антигену гепатита B и отсутствие HBsAg) имеют право на участие;
   • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (ВГС) имеют право на участие только в случае отрицательного результата полимеразной цепной реакции на РНК ВГС;
9. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию (доза, превышающая 10 мг в день в пересчете на преднизолон) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов;
10. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая кортикостероидная заместительная терапия при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) не считается формой системного лечения;
11. Пациенты, неспособные глотать перорально вводимые лекарства;
12. Пациенты, получавшие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных причин) в течение 3 недель до начала лечения по исследованию;
13. Крупная операция в течение 3 недель до начала лечения по исследованию, и пациенты должны были восстановиться после любых последствий крупной операции;
14. Кормящие грудью женщины;
15. Известные активные метастазы в ЦНС и/или канцероматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны (т.е. без признаков прогрессирования) в течение как минимум 4 недель по данным повторной визуализации (Примечание: Повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования.), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание: Участники с известными нелеченными, бессимптомными метастазами в головной мозг (т.е. без неврологических симптомов, без необходимости в кортикостероидах, без или с минимальным перифокальным отеком и без поражения >1,5 см) могут участвовать, но им потребуется регулярная визуализация головного мозга как места заболевания;
16. Другая злокачественная опухоль, если только она не была излечена радикально без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ (DCIS), рака эндометрия стадии 1, степени 1
17. Удлинение интервала QTcF до ≥480 мсек;
18. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормального диапазона учреждения (или местной лаборатории), как определено с помощью МУГА или ЭхоКГ;
19. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев;
20. Субъекты, которые недостаточно восстановились от любой токсичности от других схем противоопухолевого лечения и/или осложнений от крупной операции до начала терапии. Примечание: Прекратите прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не вводите как минимум в течение 2 недель после крупной операции и до адекватного заживления раны;
21. Значительное сердечно-сосудистое нарушение, включая: историю застойной сердечной недостаточности выше II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт/инсульт в течение 12 месяцев от первой дозы исследуемого препарата, или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Медикаментозно контролируемая аритмия будет разрешена;
22. Кровотечения или тромботические расстройства или субъекты с риском тяжелого кровотечения. Рентгенологические признаки инвазии/инфильтрации опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, сонную артерию) или интратуморальной кавитации. Примечание: Степень вовлечения крупных кровеносных сосудов должна быть учтена из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом;
23. Рентгенологические признаки инвазии/инфильтрации опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, сонную артерию) или интратуморальной кавитации. Примечание: Степень вовлечения крупных кровеносных сосудов должна быть учтена из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
24. История артериальной тромбоэмболии в течение 12 месяцев от начала исследования;
25. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь объемом не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата;
26. Белок в моче ≥1 г/24 часа. Примечание: Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании полоской (анализ мочи) пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии;
27. Мальабсорбция ЖКТ или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию Ленватиниба;
28. Аллогенная трансплантация ткани/твердого органа;
29. История (неинфекционной) пневмонии/интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), потребовавшей стероидов, или текущая пневмония/интерстициальное заболевание легких;
30. Известное психическое расстройство или злоупотребление психоактивными веществами, которое может помешать способности участника сотрудничать с требованиями исследования.
31. Получал ранее терапию анти-PD1, анти PD-L1 или анти PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137).