Pembrolizumab plus Lenvatinib u pacientek s karcinomem vulvy: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Kritéria zařazení:

Kritéria zařazení cílové populace pacientů

1. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem specifickým pro studii;
2. Žena, věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu;

3. Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neoperabilním dlaždicobuněčným karcinomem, adenokarcinomem a smíšenou histologií (adenoskvamózní) vulvy, definovaným jako:

   1. Primární nádory T2 nebo T3 (N0-3, M0) nevhodné pro chirurgickou resekci standardní radikální vulvektomií (kohorta A) NEBO
   2. Recidivující nebo de novo metastatický dlaždicobuněčný karcinom vulvy, adenokarcinom a smíšená histologie (adenoskvamózní) vulvy bez předchozí chemoterapie (kohorta B) NEBO
   3. Recidivující dlaždicobuněčný karcinom vulvy po primární chemoradioterapii nebo pacientky s metastatickým dlaždicobuněčným karcinomem, adenokarcinomem a smíšenou histologií (adenoskvamózní) vulvy v progresi po léčbě založené na chemoterapii (kohorta C)
4. Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle RECIST 1.1;
5. Pacientky musí mít předpokládanou délku života ≥ 16 týdnů;
6. ECOG výkonnostní stav 0 až 1;
7. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s nebo bez antihypertenziv, definovaný jako TK ≤140/90 mmHg při screeningu a žádná změna antihypertenziv do 1 týdne před cyklem 1/den 1;
8. Pacientka musí poskytnout vzorky nádoru fixované formalinem a zalité v parafínu (FFPE), archivované, z primární operace nádoru nebo biopsie primárního nádoru nebo metastáz. Vzorky musí být odebrány před jakoukoli systémovou léčbou. (pacientky bez předchozí chemoterapie). Před zařazením pacientky bude provedena kontrola kvality vzorků. Zařazeny budou pouze pacientky s adekvátními nádorovými vzorky.
9. Pacientka musí být schopna užívat perorální léky;

10. Pacientky musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou tak, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát transamináza (SGOT)) / Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát transamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x horní hranice normy instituce, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN
    • Pacientky musí mít odhadovanou clearance kreatininu ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči: Odhadovaná clearance kreatininu = (140 - věk [roky]) x hmotnost (kg) (x F) / sérový kreatinin (mg/dL) x 72 (kde F=0,85 pro ženy)
11. INR nebo PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, pokud účastnice nedostává antikoagulační terapii, pokud jsou PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií;

12. Pacientka je způsobilá účastnit se, pokud není těhotná ani nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Není ženou s reprodukčním potenciálem (WOCBP) NEBO
    2. Je WOCBP a používá antikoncepční metodu s vysokou účinností (s mírou selhání <1 % za rok), s nízkou uživatelskou závislostí, nebo se zdržuje heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobě a trvale), jak je popsáno v příloze 1 během intervenčního období a po dobu alespoň 4 měsíců po pembrolizumabu nebo 30 dní po lenvatinibu, podle toho, co nastane později. Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studijní intervence.
13. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence; Poznámka: Pokud nelze potvrdit negativitu močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován těhotenský test ze séra. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenského testu ze séra pozitivní.
14. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy studie.

Vylučovací kritéria

1. Pacientky s melanomy vulvy, sarkomy, Pagetovou chorobou vulvy nebo bazocelulárním karcinomem;
2. Pacientky s diagnózou časného stadia karcinomu vulvy, které podle zkoušejícího lze léčit primární kurativní operací;
3. Pacientky, které dostaly jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu pro karcinom vulvy, anti-VEGF terapii nebo jakýkoli systémový experimentální protinádorový přípravek včetně radioterapie (kohorta A a B); pacientky, které dostaly jakoukoli další systémovou terapii pro pokročilé onemocnění po progresi na první linii platinové chemoterapie (kohorta C);
4. Obdržely živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů před plánovaným zahájením studijní léčby (cyklus 1/den 1). Poznámka: Inaktivované virové vakcíny (tj. sezónní vakcíny proti chřipce pro injekci jsou povoleny);
5. Již existující píštěl gastrointestinální nebo negastrointestinální ≥3. stupně;
6. Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu);
7. Subjekty známé jako pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV);

8. Pacientky se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitida B nebo C)

   • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem antigenu povrchu HBV (HBsAg). Pacientky s minulou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti jádru hepatitidy B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé;
   • Pacientky pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA;
9. Subjekty s diagnózou imunodeficience nebo které dostávají systémovou steroidní terapii (dávkování přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijních léků;
10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby;
11. Pacientky neschopné polykat perorálně podávané léky;
12. Pacientky, které dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (kromě paliativních důvodů) do 3 týdnů před studijní léčbou;
13. Velký chirurgický výkon do 3 týdnů od zahájení studijní léčby a pacientky se musí zotavit z jakýchkoli účinků velkého chirurgického výkonu;
14. Kojící ženy;
15. Známé aktivní metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastnice s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (Poznámka: Opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie.), klinicky stabilní a bez potřeby léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Účastnice se známými neléčenými, asymptomatickými mozkovými metastázami (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidů, bez nebo s minimálním okolním edémem a bez léze >1,5 cm) se mohou účastnit, ale budou vyžadovat pravidelné zobrazení mozku jako místa onemocnění;
16. Jiný maligní nádor, pokud nebyl kurativně léčen bez známek onemocnění po dobu ≥5 let, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ (DCIS), karcinomu endometria stadia 1, stupně 1
17. Prodloužení intervalu QTcF na ≥480 ms;
18. LVEF pod dolní hranicí normálního rozmezí instituce (nebo místní laboratoře), jak bylo stanoveno pomocí MUGA nebo ECHO;
19. Účast v jiné klinické studii s investigačním přípravkem během posledních 3 měsíců;
20. Subjekty, které se adekvátně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protinádorových léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického výkonu před zahájením terapie. Poznámka: Přerušit podávání lenvatinibu alespoň 1 týden před plánovanou operací. Nepodávat alespoň 2 týdny po velkém chirurgickém výkonu a do adekvátního hojení rány;
21. Významné kardiovaskulární postižení včetně: anamnézy kongestivního srdečního selhání většího než New York Heart Association (NYHA) třída II, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody/mrtvice do 12 měsíců od první dávky studijního léku nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena;
22. Krvácivé nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem těžkého krvácení. Radiologický důkaz invaze/infiltrace nádoru do hlavních cév (např. krkavice) nebo nitronádorové kavitace. Poznámka: Měl by být zvážen stupeň postižení hlavní cévy z důvodu potenciálního rizika těžkého krvácení spojeného se zmenšením nádoru/nekrózou po léčbě lenvatinibem;
23. Radiologický důkaz invaze/infiltrace nádoru do hlavních cév (např. krkavice) nebo nitronádorové kavitace. Poznámka: Měl by být zvážen stupeň postižení hlavní cévy z důvodu potenciálního rizika těžkého krvácení spojeného se zmenšením nádoru/nekrózou po léčbě lenvatinibem.
24. Anamnéza arteriální tromboembolie do 12 měsíců od zahájení studie;
25. Aktivní hemoptýza (světle červená krev o objemu alespoň 0,5 čajové lžičky) do 3 týdnů před první dávkou studijního léku;
26. Močová bílkovina ≥1 g/24 hodin. Poznámka: Účastnice s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dL) při testu moči pomocí diagnostického proužku (urinalýza) podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie;
27. GI malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu;
28. Alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu;
29. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění;
30. Známá psychiatrická porucha nebo zneužívání návykových látek, které by narušovaly schopnost účastnice spolupracovat s požadavky studie.
31. Dostala předchozí léčbu anti-PD1, anti PD-L1 nebo anti PD-L2 činidlem nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137).