Pembrolizumab más Lenvatinib en Pacientes con Cáncer de Vulva: MITO VULVA-01 (MITO VULVA-01)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de la población objetivo

1. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio;
2. Mujer, edad ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado;

3. Pacientes con carcinoma de células escamosas irresecable, adenocarcinoma e histología mixta (adenoescamoso) de la vulva confirmado histológica o citológicamente, definido como:

   1. Tumores primarios T2 o T3 (N0-3, M0) no susceptibles de resección quirúrgica mediante vulvectomía radical estándar (Cohorte A) O
   2. Carcinoma de células escamosas de vulva recidivante o metastásico de novo sin quimioterapia previa, adenocarcinoma e histología mixta (adenoescamoso) de la vulva (Cohorte B) O
   3. Carcinoma de células escamosas de vulva recidivante tras quimiorradioterapia primaria o pacientes con carcinoma de células escamosas metastásico, adenocarcinoma e histología mixta (adenoescamoso) de la vulva en progresión a un tratamiento basado en quimioterapia (Cohorte C)
4. Al menos 1 lesión diana medible según RECIST 1.1;
5. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas;
6. Estado funcional ECOG de 0 a 1;
7. Tensión arterial (TA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como TA ≤140/90 mmHg en el cribado y sin cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes del Ciclo 1/Día 1;
8. El paciente debe proporcionar muestras de tumor archivadas, fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE), de cirugía del tumor primario o biopsia del tumor primario o metástasis. Las muestras deben recogerse antes de cualquier tratamiento sistémico. (pacientes sin quimioterapia previa). Se realizará un análisis de control de calidad de las muestras antes de la inclusión del paciente. Solo se incluirán pacientes con muestras tumorales adecuadas.
9. El paciente debe poder tomar medicamentos por vía oral;

10. Los pacientes deben tener función normal de órganos y médula ósea medida como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa Glutámico Oxaloacética Sérica (TGOS)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa Glutámico Pirúvica Sérica (TGPS)) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x LSN
    • Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina estimado de ≥51 mL/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o basado en una prueba de orina de 24 horas: Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg)(x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 (a donde F=0,85 para mujeres)
11. INR o TTPa/TTP ≤1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o TTP esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes;

12. El paciente es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una Mujer con Potencial de Quedar Embarazada (MCPE) o
    2. Es una MCPE y utiliza un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstiene de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de manera persistente), como se describe en el Apéndice 1 durante el período de intervención y durante al menos 4 meses después de pembrolizumab o 30 días después de lenvatinib, lo que ocurra último. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio
13. Una MCPE debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero según lo requieran las regulaciones locales) dentro de las 24 horas antes de la primera dosis de la intervención del estudio; Nota: Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (p. ej., un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo;
14. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

Criterios de exclusión

1. Pacientes con melanomas vulvares, sarcomas, enfermedad de Paget vulvar o carcinoma de células basales;
2. Pacientes diagnosticados con cáncer de vulva en estadio temprano que, según el Investigador, pueden tratarse con cirugía curativa inicial;
3. Pacientes que han recibido cualquier terapia anticancerosa sistémica para cáncer de vulva, terapia anti-VEGF o cualquier agente anticanceroso investigacional sistémico incluyendo radioterapia (Cohorte A y B); pacientes que han recibido cualquier terapia sistémica adicional para enfermedad avanzada después de progresión a una quimioterapia de primera línea basada en platino (Cohorte C);
4. Recibió una vacuna viva o atenuada viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento del estudio (Ciclo 1/Día 1). Nota: Las vacunas de virus inactivados (es decir, vacunas contra la influenza estacional para inyección están permitidas);
5. Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥Grado 3;
6. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento sistémico);
7. Sujetos conocidos positivos para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH);

8. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C)

   • El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado conocido positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B y ausencia de HBsAg) son elegibles;
   • Los pacientes positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC;
9. Sujetos con diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos (dosis que excedan 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de los medicamentos del estudio;
10. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico;
11. Pacientes incapaces de tragar medicación administrada por vía oral;
12. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio;
13. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas de iniciar el tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de la cirugía mayor;
14. Mujeres que están amamantando;
15. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (Nota: Las imágenes repetidas deben realizarse durante el Cribado del estudio), clínicamente estables y sin requerimiento de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Los participantes con metástasis cerebrales conocidas no tratadas, asintomáticas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin requerimiento de corticosteroides, sin edema circundante o mínimo, y sin lesión >1,5 cm) pueden participar pero requerirán imágenes regulares del cerebro como sitio de enfermedad;
16. Otro malignidad a menos que tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ de cuello uterino tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial Estadio 1, grado 1
17. Prolongación del intervalo QTcF a ≥480 mseg;
18. FEVI por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local), determinado por MUGA o ECO;
19. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses;
20. Sujetos que no se han recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento anticanceroso y/o complicaciones de cirugía mayor antes de iniciar la terapia. Nota: Suspender lenvatinib durante al menos 1 semana antes de cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de cirugía mayor y hasta una cicatrización adecuada de la herida;
21. Deterioro cardiovascular significativo que incluye: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que Clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular/ictus, dentro de los 12 meses de la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Se permitiría arritmia controlada médicamente;
22. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos en riesgo de hemorragia grave. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos mayores (p. ej. arteria carótida) o cavitación intratumoral. Nota: El grado de vaso sanguíneo mayor debe considerarse debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con reducción/necrosis tumoral tras terapia con lenvatinib;
23. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos mayores (p. ej. arteria carótida) o cavitación intratumoral. Nota: El grado de vaso sanguíneo mayor debe considerarse debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con reducción/necrosis tumoral tras terapia con lenvatinib.
24. Antecedentes de tromboembolismo arterial dentro de los 12 meses de iniciar el estudio;
25. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;
26. Proteína en orina ≥1 g/24 horas. Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en prueba de tira reactiva de orina (análisis de orina) se someterán a recolección de orina de 24 horas para evaluación cuantitativa de proteinuria;
27. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de Lenvatinib;
28. Un trasplante de tejido/órgano sólido alogénico;
29. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual;
30. Trastorno psiquiátrico conocido o abuso de sustancias que interferiría con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
31. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD1, anti PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137).