SBRTおよびSIRTと併用IO療法の比較：局所進行性、切除不能HCC（BIIRTH） (BIIRTH)

1. 背景

肝細胞癌（HCC）は世界的な主要な健康脅威であり、世界のがん発生率で6位、がん死亡率で3位を占めています。(1) 東南アジアでは依然として風土病であり、香港がん登録によると、肝がんは地域のがん発生率で5位、がん死亡率で3位にそれぞれランクされています。(2) 切除術、ラジオ波焼灼術（RFA）、肝移植は治癒の可能性を表しますが、初診時に治癒的局所介入の適格となる患者はわずか30％です。 大きな局所進行HCCは、予後不良をもたらす攻撃的な臨床経過を示す特異な集団を表し、しばしば急速に症状が現れ、治療選択肢が限られており、真に満たされていない臨床的ニーズを表しています。(3)

1.1 局所進行HCCに対する局所療法の現状 局所進行HCC患者のかなりの集団は肝内治療失敗により死亡しています。 生存アウトカムを改善するために局所治療戦略を強化することが提案されており、したがって局所療法を最適化することが極めて重要です。(4) 経動脈的化学塞栓療法（TACE）は、切除不能なHCCにおいて最も広く採用されている局所治療法です。 しかしながら、増加するエビデンスは、大きな腫瘍では有効性が限られていることを示しており、大きな（≥5cm）または多結節性HCCでは約30％の低い奏効率が報告され、腫瘍サイズ≥8 cmでは2年全生存率が0％と不良です。(5)

一方、放射線治療技術は進化しており、定位放射線治療（SBRT）と選択的内照射療法（SIRT）は大きな切除不能なHCCの治療において認知を得ています。(6) SIRTは、肝臓のみの関与を持つHCC患者において、ソラフェニブと同等の有効性があり、より良好な腫瘍反応と副作用プロファイルを持つことが示唆されています。 最近、2021年の原発性肝臓がんに対する外部照射療法（EBRT）に関する米国放射線腫瘍学会（ASTRO）臨床実践ガイドラインは、TACEやSIRTを含むカテーテルベースの治療法と並んで、肝臓に限局した治癒不能なHCCにおける潜在的な第一選択治療オプションとしてEBRTを推奨しました。(7)

Y90 SIRTは、（i）腫瘍≥8cm、または（ii）門脈浸潤の存在、または（iii）肝移植へのブリッジ療法としてのHCC患者において、病院局の標準とみなされていますが(8)、現在、局所療法の選択に関する前向きの直接比較はなく、増加するエビデンスは局所進行性切除不能腫瘍に対する治療アルゴリズムの最適化と標準化を求めています。

1.1.1 SIRT 90イットリウム（Y90）標識ガラスまたは樹脂マイクロスフェアを用いたSIRTラジオエンボリゼーションは、大きな切除不能なHCCにおいて国際的に認知され広く実践されている局所治療法です。 Salemらは、中央腫瘍サイズ7 cmの291人の患者サンプルにおいて、許容可能な毒性で、奏効率（42％）と無増悪生存期間（7.9ヶ月）の点でTACEと同等の結果を報告しました。(9) 病院局の標準適応として、Y90 SIRTは、（i）腫瘍≥8cm、または（ii）門脈浸潤の存在、または（iii）肝移植へのブリッジ療法としてのHCC患者で考慮されます。(8)

しかし、価格とアクセシビリティの懸念がその適用を制限しており、特にパンデミック地域や/または発展途上国で顕著です。 さらに、SIRTの適格基準を満たすためにはより厳格なスクリーニングが必要です。 特に、前治療としてテクネチウム-99m（99mTc）マクロ凝集アルブミン（MAA）スキャンが初期スクリーニングとして必要であり、肝動脈血流の著しい肺シャントがない患者のみが適格とみなされます。 HCC患者は他の転移性肝腫瘍よりも高い中央肺シャント率（LSF）を持つことが判明しており、21.4％もの患者が極めて高いLSFのためにY90の適格外となっています。(10)

1.1.2 TACEとSBRT SBRT肝臓は、局所進行HCC患者において有望な局所療法として登場しました。 TACE単独では大きな切除不能なHCCの治療には最適でないかもしれませんが、メタアナリシスは、TACE単独と比較して、TACEとEBRTの併用により全生存期間が改善されることを結論付けました。(11) さらに、切除不能なHCCで中央腫瘍サイズ8.5cm（5.1-21cm）の患者を対象とした後ろ向き研究では、TACEとSBRTの併用群がSBRT単独群と比較して、5年全生存率が46.9％対32.9％で有意に良好であることが示されました。(12)

米国放射線腫瘍学会（ASTRO）の原発性肝臓がんに対するEBRTに関する臨床実践ガイドラインは、肝臓に限局した、多発性および/または切除不能なHCCの患者において、大血管浸潤の有無にかかわらず、単独または他のカテーテルベース療法と順次併用してEBRTを使用することを条件付きで推奨しました。(7) 比較的高いアクセシビリティ、低コストの放射線治療およびTACEインターベンショナルラジオロジー施設は、非常に魅力的な治療オプションを表しています。

先行する地元の研究が行われています。 傾向スコアマッチング解析により、TACE単独群と比較して、単一コースのTACEに続くSBRTの順次療法により、同様の毒性で著しく増強された抗腫瘍反応と生存利益が報告されました。(13) その後、2007年から2017年に屯門病院で連続したTACEと低分割画像誘導放射線治療（HIGRT）を受けた、中央腫瘍サイズ15.3cm（範囲、10.0-25.7cm）の大きな（≥10 cm）HCCの55人の連続患者を評価した2020年の発表研究では、1年局所視野内無増悪生存率（PFS）は57.4％（95％CI = 40.8％-74.0％）でした。 注目すべきは、治療反応者の27％が顕著な腫瘍ダウンステージングを達成し、その後の治癒的切除術を受け、手術を受けなかった患者と比較して41.2ヶ月（95％CI、19.1-63.2ヶ月）の有意に延長した全生存期間を達成しました。 (14) このような結果は、併用TACEとSBRTの役割を確認する2021年の香港切除不能HCCコンセンサス声明とも一致しています。(15)

1.1.3 免疫チェックポイント阻害薬（ICI） 全身療法も局所進行性切除不能HCCにおける標準的な治療オプションとみなされていますが(16)、免疫療法時代後でも奏効率は5-40％の範囲で控えめでした。(17,18) プログラムドデスリガンド1（PD-L1）阻害薬であるアテゾリズマブと、血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブの併用は、IMbrave150試験の確立以来、好まれる第一選択治療オプションです。(18) 奏効率は27.3％（95％CI、7.4-18.0％）であり、 生存利益の存在にもかかわらず、さらなる改善の必要性を促しています。(18)

1.2 局所進行HCCにおける局所療法と全身療法の新たな併用および潜在的な外科的転換

進化するエビデンスは、局所進行HCCにおいて、前もって肝臓指向療法を適用し、その後全身療法を併用することで、治癒的手術と改善された生存につながる腫瘍ダウンステージングを成功裏に達成できる可能性を示唆しています。 ランダム化多施設共同第3相NRG/RTOG 1112試験は、ソラフェニブ単独と比較して、進行HCC患者においてSBRTをソラフェニブに追加することで、有害事象の有意な増加なく、全生存期間、無増悪生存期間、および疾患進行時間が改善されたと報告しました。(19) もう一つの最近の前向き単群単施設第2相NASIR-HCC研究は、5cmを超えるまたはup-to-seven基準を超える複数のHCCを持つ42人の患者において、SIRTに続くニボルマブ併用療法で治療した場合、外科的転換率（9.5％）、部分奏効（PR）（16.7％）、客観的奏効（OR）（41.5％；95％CI：26.3-57.9％）、 および中央疾患進行時間（mTTP）8.8ヶ月（95％CI：7.0-10.5ヶ月） と中央全生存期間（mOS）20.9ヶ月（95％CI：17.7-24.1ヶ月） を実証しました。(20)

さらに、地元の研究が登場しています。 Lancet Gastroenterology and Hepatologyに発表されたSTART-FIT研究は、新規の順次TACE-SBRT-免疫療法（アベルマブ）アプローチの初期の成功を示した前向き単群多施設第2相試験でした。 転換率（55％）、完全奏効（CR）（42％）、客観的奏効（OR）（66.7％；95％CI：48.2-82.0％）、 および良好な中央無増悪生存期間（mPFS）20.7ヶ月（95％CI：14.6-26.8ヶ月） と中央全生存期間（mOS）30.3ヶ月（95％CI：22.7-37.8ヶ月） が、中央サイズ15.1cm（範囲：5.3-31.1cm）の局所進行性前もって切除不能なHCCの33人の患者で達成されました。 毒性プロファイルも良好であり、これにより我々の併用TACE-SBRTおよび免疫療法治療の安全性と有効性が示されました。 (21) それ以来、2つの傾向スコアマッチング解析（うち1つはLiver Cancer誌に掲載）が、TACE単独（2年全生存率80.4％対8.3％）およびSBRT単独（3年全生存率62.9％対43.4％）と比較して、SBRT-免疫療法の全生存率が有意に改善されることをそれぞれ実証しました。 (22,23)

順次局所-全身療法は相乗的であると期待されますが、異なる種類の局所療法バックボーンに関する直接比較は不足しています。 したがって、潜在的な外科的転換を達成し、主要な生存利益を引き出すために、最適な局所-全身治療戦略を決定することが不可欠です。

TACEとSBRTの併用結果がSIRTの結果と比較して数値的に良好であることから、順次TACE-SBRT対Y90 SIRTの比較が次の論理的な調査アプローチとなります。 我々は、局所進行HCCにおいて、標準局所療法としての併用TACE-SBRT対Y90 SIRTの直接比較と、併用免疫療法治療を含む前向き試験を実施することを目指しています。

このプロジェクトは、（1）免疫療法時代後の局所療法の役割を確立し、（2）局所進行HCC患者の第一選択治療に局所療法を組み込むための地元および国際的なガイドラインに光を当て、（3）予後が警戒され治療選択肢が限られている局所進行HCC患者において、最適な局所-全身療法併用の相乗効果を通じて主要で持続的な生存利益を潜在的に引き出すことにより、HCC管理に大きな影響をもたらします。