Porównanie SBRT i SIRT z kombinacją IO w przypadku miejscowo zaawansowanych, nieresekcyjnych HCC (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Tło

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi poważne globalne zagrożenie dla zdrowia, zajmując szóste miejsce pod względem światowej zachorowalności na nowotwory i trzecie pod względem śmiertelności z powodu nowotworów.(1) Azja Południowo-Wschodnia pozostaje endemiczna, z rakiem wątroby zajmującym odpowiednio piąte i trzecie miejsce w lokalnej zachorowalności i śmiertelności z powodu nowotworów według Hong Kong Cancer Registry.(2) Podczas gdy resekcja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) i przeszczep wątroby reprezentują szanse wyleczenia, tylko 30% pacjentów kwalifikuje się do radykalnej interwencji miejscowej w momencie prezentacji. Duże, miejscowo zaawansowane HCC reprezentują odrębną populację o agresywnym przebiegu klinicznym, niosącą złe rokowania i często szybko objawiającą się, z ograniczonymi opcjami leczenia i stanowią prawdziwe niezaspokojone potrzeby kliniczne.(3)

1.1 Obecny krajobraz terapii lokalno-regionalnych dla miejscowo zaawansowanego HCC Znaczna populacja pacjentów z miejscowo zaawansowanym HCC umiera z powodu wewnątrzwątrobowych niepowodzeń leczenia. Zasugerowano, że intensyfikacja strategii leczenia miejscowego może poprawić wyniki przeżycia, dlatego optymalizacja terapii lokalno-regionalnej ma kluczowe znaczenie.(4) Chemioembolizacja przeztętnicza (TACE) pozostaje najszerzej stosowaną metodą leczenia miejscowego w nieoperacyjnym HCC. Rosnące dowody wykazały jednak ograniczoną skuteczność wśród dużych guzów, z raportowanymi niskimi wskaźnikami odpowiedzi wynoszącymi około 30% wśród dużych (≥5 cm) lub wieloguzkowych HCC i złym 2-letnim całkowitym przeżyciem wynoszącym 0% dla rozmiarów guzów ≥8 cm.(5)

Z drugiej strony, techniki radioterapii ewoluowały, z radioterapią stereotaktyczną ciała (SBRT) i selektywną radioterapią wewnętrzną (SIRT) zyskującymi uznanie w leczeniu dużych nieoperacyjnych HCC.(6) Sugerowano, że SIRT jest tak samo skuteczna jak sorafenib u pacjentów z HCC z zajęciem tylko wątroby, z bardziej korzystnym profilem odpowiedzi guza i działań niepożądanych. Ostatnio, wytyczne praktyki klinicznej American Society for Radiation Oncology (ASTRO) dotyczące zewnętrznej radioterapii wiązką (EBRT) dla pierwotnych nowotworów wątroby 2021 zaleciły EBRT jako potencjalną opcję terapii pierwszego rzutu w nieuleczalnym HCC ograniczonym do wątroby, wraz z terapiami opartymi na cewnikowaniu, w tym TACE i SIRT.(7)

Podczas gdy Y90 SIRT jest uważana za standard Hospital Authority u pacjentów z HCC z guzami (i) ≥8 cm, lub (ii) obecnością inwazji żyły wrotnej, lub (iii) jako terapia pomostowa do przeszczepu wątroby(8), obecnie nie ma prospektywnego, bezpośredniego porównania wyboru terapii lokalno-regionalnej, a rosnące dowody domagają się optymalizacji i standaryzacji algorytmów leczenia dla miejscowo zaawansowanych, nieoperacyjnych guzów.

1.1.1 Radioembolizacja SIRT z mikrosferami szklanymi lub żywicznymi znakowanymi 90yttrium (Y90) była międzynarodowo uznawaną i szeroko stosowaną metodą leczenia miejscowego wśród dużych, nieoperacyjnych HCC. Salem i in. zgłosili porównywalne wyniki do TACE pod względem wskaźnika odpowiedzi (42%) i czasu do progresji (7,9 miesięcy) dla próby 291 pacjentów z medianą rozmiarów guzów 7 cm z akceptowalną toksycznością.(9) Jako standardowe wskazanie Hospital Authority, Y90 SIRT jest rozważana u pacjentów z HCC z guzami (i) ≥8 cm, lub (ii) obecnością inwazji żyły wrotnej, lub (iii) jako terapia pomostowa do przeszczepu wątroby.(8)

Jednak obawy dotyczące ceny i dostępności ograniczyły jej zastosowanie, szczególnie w obszarach pandemii i/lub krajów rozwijających się. Dodatkowo, bardziej rygorystyczne badania przesiewowe są wymagane, aby spełnić kryteria kwalifikacji do SIRT. W szczególności, wstępne badanie z użyciem makroagregowanego albuminy znakowanego Technetem-99m (99mTc MAA) jest wymagane jako wstępne badanie przesiewowe, w którym tylko pacjenci bez znaczącego przecieku płucnego przepływu krwi tętnicy wątrobowej są uważani za kwalifikujących się. Podczas gdy u pacjentów z HCC stwierdzono wyższą medianę frakcji przecieku płucnego (LSF) niż w innych przerzutowych guzach wątroby, aż 21,4% nie kwalifikowało się do Y90 z powodu nadmiernie wysokiego LSF.(10)

1.1.2 TACE z SBRT SBRT wątroby pojawiła się jako obiecująca terapia miejscowa u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HCC. Podczas gdy samo TACE może być suboptymalne w leczeniu dużych, nieoperacyjnych HCC, metaanalizy wykazały poprawę całkowitego przeżycia (OS) przy skojarzeniu TACE i EBRT w porównaniu z samym TACE.(11) Ponadto, retrospektywne badanie pacjentów z nieoperacyjnym HCC i medianą rozmiaru guza 8,5 cm (5,1-21 cm) wykazało istotnie lepszy 5-letni wskaźnik OS wynoszący 46,9% vs 32,9% wśród tych, którzy otrzymali skojarzenie TACE i SBRT w porównaniu z samym SBRT.(12)

Wytyczne praktyki klinicznej American Society for Radiation Oncology (ASTRO) dotyczące EBRT dla pierwotnych nowotworów wątroby warunkowo zaleciły stosowanie EBRT u pacjentów z ograniczonym do wątroby, wieloogniskowym i/lub nieoperacyjnym HCC, z makronaczyniową inwazją lub bez, samodzielnie lub w sekwencji z innymi terapiami opartymi na cewnikowaniu.(7) Stosunkowo wysoka dostępność, mniej kosztowne RT i TACE w interwencyjnej radiologii reprezentowały bardzo atrakcyjną opcję leczenia.

Wcześniej wykonano lokalne prace. Zgłoszono znacznie wzmocnioną odpowiedź przeciwnowotworową i korzyści w przeżyciu z podobną toksycznością za pomocą sekwencyjnego jednorazowego TACE, a następnie SBRT w porównaniu z grupą tylko TACE przez analizę dopasowaną do wyniku propensji.(13) Następnie, opublikowane w 2020 roku badanie oceniające 55 kolejnych pacjentów z dużym (≥10 cm) HCC o medianie rozmiarów guzów 15,3 cm (zakres, 10,0-25,7 cm) otrzymujących sekwencyjne TACE i hipofrakcjonowaną radioterapię pod kontrolą obrazowania (HIGRT) w Tuen Mun Hospital w latach 2007-2017 z 1-letnim lokalnym wolnym od progresji w polu (PFS) wynoszącym 57,4% (95% CI = 40,8%-74,0%). Co istotne, 27% leczonych odpowiedziało osiągając znaczące obniżenie stopnia zaawansowania guza i przeszło późniejszą radykalną resekcję, osiągając istotnie wydłużone OS wynoszące 41,2 miesięcy (95% CI, 19,1-63,2 miesięcy) w porównaniu z tymi bez operacji. (14) Takie wyniki są również zgodne z konsensusem Hongkongu dotyczącym wytycznych dla nieoperacyjnego HCC 2021 potwierdzających rolę skojarzenia TACE i SBRT.(15)

1.1.3 Inhibitory punktów kontroli immunologicznej (ICI) Podczas gdy terapia systemowa jest również uważana za standardową opcję terapeutyczną w miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym HCC,(16) wskaźniki odpowiedzi były skromne nawet w erze po immunoterapii, wahając się od 5-40%.(17,18) Atezolizumab, inhibitor liganda śmierci programowanej 1 (PD-L1), w skojarzeniu z bewacyzumabem, przeciwciałem monoklonalnym przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), jest preferowaną opcją leczenia pierwszego rzutu od czasu ustanowienia badania IMbrave150.(18) Wskaźnik odpowiedzi wynoszący 27,3% (95% CI, 7,4-18,0%), pomimo obecności korzyści w przeżyciu, wymaga dalszej poprawy.(18)

1.2 Pojawiające się skojarzenie terapii lokalno-regionalnej i systemowej oraz potencjalna konwersja chirurgiczna w miejscowo zaawansowanym HCC

Ewoluujące dowody sugerują, że wstępne zastosowanie terapii skierowanej na wątrobę, a następnie skojarzenie z terapią systemową może osiągnąć skuteczne obniżenie stopnia zaawansowania guza w miejscowo zaawansowanym HCC, prowadząc do radykalnych operacji i poprawy przeżycia. Randomizowane, wieloośrodkowe, fazowe 3 badanie NRG/RTOG 1112 zgłosiło, że dodanie SBRT do sorafenibu poprawiło OS, PFS i TTP u pacjentów z zaawansowanym HCC w porównaniu z samym sorafenibem, bez istotnego wzrostu zdarzeń niepożądanych.(19) Kolejne niedawne prospektywne jednoramienne, jednoośrodkowe, fazowe 2 badanie NASIR-HCC wykazało wskaźniki konwersji chirurgicznej (9,5%), częściowej odpowiedzi (PR) (16,7%) i OR (41,5%; 95% CI: 26,3-57,9%), oraz medianę czasu do progresji (mTTP) wynoszącą 8,8 miesięcy (95% CI: 7,0-10,5 miesięcy) i mOS wynoszącą 20,9 miesięcy (95% CI: 17,7-24,1 miesięcy) u 42 pacjentów z HCC przekraczającym 5 cm lub wieloma poza kryteriami up-to-seven leczonych SIRT, a następnie terapią skojarzoną z niwolumabem.(20)

Ponadto, pojawiają się lokalne badania. Opublikowane w Lancet Gastroenterology and Hepatology badanie START-FIT było prospektywnym jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem fazy 2 wykazującym początkowy sukces nowatorskiego, sekwencyjnego podejścia TACE-SBRT-immunoterapia (awelumab). Obiecujące wskaźniki konwersji (55%), całkowitej odpowiedzi (CR) (42%) i obiektywnej odpowiedzi (OR) (66,7%; 95% CI: 48,2-82,0%), oraz korzystna mPFS wynosząca 20,7 miesięcy (95% CI: 14,6-26,8 miesięcy) i mediana całkowitego przeżycia (mOS) wynosząca 30,3 miesięcy (95% CI: 22,7-37,8 miesięcy) osiągnięto u 33 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, początkowo nieoperacyjnym HCC o medianie rozmiarów 15,1 cm (zakres: 5,3-31,1 cm). Profil toksyczności również był korzystny, tym samym wykazując bezpieczeństwo i skuteczność naszego skojarzenia TACE-SBRT i immunoterapii. (21) Od tego czasu, dwie analizy dopasowania do wyniku propensji, z których jedna była w Liver Cancer, wykazały istotnie poprawione wskaźniki OS SBRT-immunoterapii w porównaniu z samym TACE (2-letnie OS 80,4% vs. 8,3%), i samym SBRT (3-letnie OS 62,9% vs. 43,4%) odpowiednio. (22,23)

Podczas gdy sekwencyjna terapia lokalno-systemowa ma być synergistyczna, brakuje bezpośredniego porównania różnych typów podstawy terapii miejscowej. Określenie optymalnej strategii leczenia lokosystemowego jest zatem integralne, aby osiągnąć potencjalną konwersję chirurgiczną i odblokować główne korzyści w przeżyciu.

Z wynikami skojarzenia TACE i SBRT będącymi liczbowo korzystnymi w porównaniu z SIRT, porównanie sekwencyjnego TACE-SBRT versus Y90 SIRT byłoby zatem kolejnym logicznym podejściem badawczym. Zamierzamy przeprowadzić prospektywne badanie z bezpośrednim porównaniem skojarzenia TACE-SBRT versus Y90 SIRT jako standardowej terapii lokalno-regionalnej, wraz z leczeniem skojarzonym immunoterapią wśród miejscowo zaawansowanego HCC.

Ten projekt ma znaczący wpływ na zarządzanie HCC poprzez (1) ustalenie roli terapii lokalno-regionalnej w erze po immunoterapii, (2) rzucenie światła na lokalne i międzynarodowe wytyczne dotyczące włączenia terapii lokalno-regionalnej do leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HCC, i (3) potencjalne odblokowanie głównych, trwałych korzyści w przeżyciu poprzez synergistyczne efekty optymalnego skojarzenia terapii lokalno-systemowej wśród pacjentów z miejscowo zaawansowanym HCC, których rokowanie jest ostrożne, a opcje leczenia ograniczone.