Сравнение SBRT и SIRT в комбинации с ИО для местно-распространенных, нерезектабельных ГЦР (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Введение

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) представляет собой серьёзную угрозу для глобального здравоохранения, занимая шестое место в мире по заболеваемости раком и третье по смертности от рака.(1) Юго-Восточная Азия остаётся эндемичным регионом, где рак печени занимает пятое и третье места по местной заболеваемости раком и смертности соответственно, согласно данным Гонконгского регистра рака.(2) Хотя резекция, радиочастотная абляция (РЧА) и трансплантация печени представляют шансы на излечение, только 30% пациентов имеют право на радикальное локальное вмешательство при обращении. Крупные, локально-распространённые ГЦК представляют собой отдельную популяцию с агрессивным клиническим течением, плохим прогнозом, часто быстрым появлением симптомов, ограниченными вариантами лечения и являются истинной неудовлетворённой клинической потребностью.(3)

1.1 Текущая ситуация с локорегиональными методами лечения локально-распространённой ГЦК Значительная часть пациентов с локально-распространённой ГЦК умирает от внутрипечёночных неудач лечения. Усиление локальных стратегий лечения было предложено для улучшения выживаемости, поэтому оптимизация локорегиональной терапии имеет первостепенное значение.(4) Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) остаётся наиболее широко применяемым локальным методом лечения нерезектабельных ГЦК. Однако растущие данные свидетельствуют об ограниченной эффективности среди крупных опухолей, с сообщаемыми низкими показателями ответа примерно 30% среди крупных (≥5 см) или мультинодулярных ГЦК и плохой 2-летней общей выживаемостью 0% для размеров опухоли ≥8 см.(5)

С другой стороны, методы лучевой терапии эволюционировали, при этом стереотаксическая лучевая терапия тела (СЛТТ) и селективная внутренняя лучевая терапия (СВЛТ) получают признание в лечении крупных нерезектабельных ГЦК.(6) Было предложено, что СВЛТ столь же эффективна, как сорафениб, у пациентов с ГЦК с поражением только печени, с более благоприятным ответом опухоли и профилем побочных эффектов. Недавно, клиническое руководство Американского общества радиационной онкологии (ASTRO) по внешней лучевой терапии (ВЛТ) для первичных раков печени 2021 года рекомендовало ВЛТ в качестве потенциального варианта терапии первой линии при ограниченных печенью, неизлечимых ГЦК наряду с катетерными методами лечения, включая ТАХЭ и СВЛТ.(7)

Хотя Y90 СВЛТ считается стандартом Госпитального управления (Hospital Authority) для пациентов с ГЦК с опухолями (i) ≥8 см, или (ii) наличием инвазии воротной вены, или (iii) в качестве мостовой терапии к трансплантации печени(8), в настоящее время нет проспективного прямого сравнения выбора локорегиональной терапии, и растущие данные требуют оптимизации и стандартизации алгоритмов лечения для локально-распространённых, нерезектабельных опухолей.

1.1.1 СВЛТ Радиоэмболизация микрочастицами стекла или смолы, меченными 90иттрием (Y90), является международно признанным и широко практикуемым локальным методом лечения среди крупных, нерезектабельных ГЦК. Салем и др. сообщили о сопоставимых результатах с ТАХЭ с точки зрения частоты ответа (42%) и времени до прогрессирования (7,9 месяцев) для выборки из 291 пациента со средним размером опухоли 7 см с приемлемой токсичностью.(9) Как стандартное показание Госпитального управления, Y90 СВЛТ рассматривается у пациентов с ГЦК с опухолями (i) ≥8 см, или (ii) наличием инвазии воротной вены, или (iii) в качестве мостовой терапии к трансплантации печени.(8)

Однако проблемы с ценой и доступностью ограничивают её применение, особенно в пандемических регионах и/или развивающихся странах. Кроме того, требуется более тщательный скрининг для соответствия критериям отбора на СВЛТ. В частности, требуется предварительное сканирование с макроагрегированным альбумином, меченным технецием-99m (99mTc-MAA), в качестве начального скрининга, при котором только пациенты без значимого лёгочного шунтирования печёночного артериального кровотока считаются подходящими. В то время как у пациентов с ГЦК была обнаружена более высокая медиана доли лёгочного шунта (ДЛШ), чем при других метастатических опухолях печени, до 21,4% были непригодны для Y90 из-за чрезмерно высокой ДЛШ.(10)

1.1.2 ТАХЭ с СЛТТ СЛТТ печени стала перспективным локальным методом лечения у пациентов с локально-распространёнными ГЦК. Хотя одна ТАХЭ может быть субоптимальной в лечении крупных, нерезектабельных ГЦК, метаанализы заключили улучшение общей выживаемости при комбинации ТАХЭ и ВЛТ по сравнению с одной ТАХЭ.(11) Более того, ретроспективное исследование пациентов с нерезектабельными ГЦК и медианой размера опухоли 8,5 см (5,1-21 см) продемонстрировало значительно лучшую 5-летнюю общую выживаемость 46,9% против 32,9% среди тех, кто получал комбинацию ТАХЭ и СЛТТ по сравнению с одной СЛТТ.(12)

Клиническое руководство Американского общества радиационной онкологии (ASTRO) по ВЛТ для первичных раков печени условно рекомендовало использование ВЛТ у пациентов с ограниченными печенью, мультифокальными и/или нерезектабельными ГЦК, с макроваскулярной инвазией или без неё, либо отдельно, либо в последовательности с другими катетерными методами лечения.(7) Относительно высокая доступность, менее дорогие средства лучевой терапии и интервенционной радиологии для ТАХЭ представляют собой весьма привлекательный вариант лечения.

Предыдущая локальная работа была выполнена. Сообщалось о существенно усиленном противоопухолевом ответе и преимуществах в выживаемости с аналогичной токсичностью с помощью последовательного однократного курса ТАХЭ с последующей СЛТТ по сравнению с группой только ТАХЭ по анализу с сопоставлением по склонности.(13) Впоследствии, опубликованное в 2020 году исследование, оценивающее 55 последовательных пациентов с крупными (≥10 см) ГЦК медианы размеров опухоли 15,3 см (диапазон, 10,0-25,7 см), получавших последовательную ТАХЭ и гипофракционированную лучевую терапию под контролем изображения (ГЛТКИ) в больнице Тхюньмынь в 2007-2017 годах, с 1-летней локальной внутрипольной выживаемостью без прогрессирования (ВБП) 57,4% (95% ДИ = 40,8%-74,0%). Примечательно, что 27% ответивших на лечение достигли значительного уменьшения стадии опухоли и подверглись последующей радикальной резекции, достигнув значительно продлённой общей выживаемости 41,2 месяца (95% ДИ, 19,1-63,2 месяца) по сравнению с теми, кто не подвергался операции. (14) Такие результаты также соответствуют консенсусным заявлениям Гонконга по нерезектабельной ГЦК, руководствам 2021 года, подтверждающим роль комбинации ТАХЭ и СЛТТ.(15)

1.1.3 Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) Хотя системная терапия также считается стандартным терапевтическим вариантом при локально-распространённых, нерезектабельных ГЦК,(16) показатели ответа были скромными даже в эпоху пост-иммунотерапии, в диапазоне от 5-40%.(17,18) Атезолизумаб, ингибитор лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1), в комбинации с бевацизумабом, моноклональным антителом против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), является предпочтительным вариантом лечения первой линии с момента установления испытания IMbrave150.(18) Частота ответа 27,3% (95% ДИ, 7,4-18,0%), несмотря на наличие преимуществ в выживаемости, требует дальнейшего улучшения.(18)

1.2 Появляющаяся комбинация локорегиональной и системной терапии и потенциальная хирургическая конверсия при локально-распространённых ГЦК

Развивающиеся данные свидетельствуют, что первоначальное применение терапии, направленной на печень, с последующей комбинацией системной терапии может достичь успешного уменьшения стадии опухоли при локально-распространённых ГЦК, приводя к радикальным операциям и улучшенной выживаемости. Рандомизированное, многоцентровое, фаза 3 испытание NRG/RTOG 1112 сообщило, что добавление СЛТТ к сорафенибу улучшило общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и время до прогрессирования у пациентов с распространённой ГЦК по сравнению с одним сорафенибом, без значительного увеличения нежелательных явлений.(19) Другое недавнее проспективное однорукавное, одноцентровое, фаза 2 исследование NASIR-HCC продемонстрировало показатели хирургической конверсии (9,5%), частичного ответа (ЧО) (16,7%) и объективного ответа (ОО) (41,5%; 95% ДИ: 26,3-57,9%), а также медиану времени до прогрессирования (мВДП) 8,8 месяцев (95% ДИ: 7,0-10,5 месяцев) и медиану общей выживаемости (мОВ) 20,9 месяцев (95% ДИ: 17,7-24,1 месяцев) у 42 пациентов с ГЦК, превышающими 5 см или множественными за пределами критериев up-to-seven, получавших СВЛТ с последующей комбинированной терапией ниволумабом.(20)

Более того, появляются локальные исследования. Опубликованное исследование START-FIT в Lancet Gastroenterology and Hepatology было проспективным однорукавным, многоцентровым испытанием фазы 2, демонстрирующим первоначальный успех нового последовательного подхода ТАХЭ-СЛТТ-иммунотерапия (авелумаб). Обещающие показатели конверсии (55%), полного ответа (ПО) (42%) и объективного ответа (ОО) (66,7%; 95% ДИ: 48,2-82,0%), а также благоприятная медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) 20,7 месяцев (95% ДИ: 14,6-26,8 месяцев) и медиана общей выживаемости (мОВ) 30,3 месяцев (95% ДИ: 22,7-37,8 месяцев) были достигнуты у 33 пациентов с локально-распространёнными, изначально нерезектабельными ГЦК медианы размеров 15,1 см (диапазон: 5,3-31,1 см). Профиль токсичности также был благоприятным, демонстрируя безопасность и эффективность нашей комбинации ТАХЭ-СЛТТ и иммунотерапии. (21) С тех пор два анализа с сопоставлением по склонности, один из которых был в Liver Cancer, продемонстрировали значительно улучшенные показатели общей выживаемости СЛТТ-иммунотерапии по сравнению с одной ТАХЭ (2-летняя ОВ 80,4% против 8,3%) и одной СЛТТ (3-летняя ОВ 62,9% против 43,4%) соответственно. (22,23)

Хотя ожидается синергия последовательной локально-системной терапии, отсутствует прямое сравнение различных типов локальной терапии как основы. Поэтому определение оптимальной локально-системной стратегии лечения является неотъемлемым для достижения потенциальной хирургической конверсии и раскрытия основных преимуществ в выживаемости.

Поскольку результаты комбинации ТАХЭ и СЛТТ численно более благоприятны по сравнению с СВЛТ, сравнение последовательной ТАХЭ-СЛТТ с Y90 СВЛТ будет следующим логическим исследовательским подходом. Мы стремимся провести проспективное испытание с прямым сравнением комбинационной ТАХЭ-СЛТТ с Y90 СВЛТ в качестве стандартной локорегиональной терапии, вместе с комбинированной иммунотерапией среди локально-распространённых ГЦК.

Этот проект имеет существенное влияние на ведение ГЦК через (1) установление роли локорегиональной терапии в эпоху пост-иммунотерапии, (2) пролитие света на локальные и международные руководства по включению локорегиональной терапии в лечение первой линии у пациентов с локально-распространёнными ГЦК, и (3) потенциальное раскрытие основных, долговременных преимуществ в выживаемости через синергетические эффекты оптимальной комбинации локально-системной терапии среди пациентов с локально-распространёнными ГЦК, у которых прогноз осторожный, а варианты лечения ограничены.