对比SBRT与SIRT联合免疫治疗用于局部晚期不可切除肝细胞癌的研究（BIIRTH） (BIIRTH)

1. 背景

肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康威胁，在全球癌症发病率中排名第六，在癌症死亡率中排名第三。(1) 东南亚地区仍是高发区，根据香港癌症登记处的数据，肝癌在当地癌症发病率中排名第五，在死亡率中排名第三。(2) 虽然切除术、射频消融（RFA）和肝移植提供了治愈机会，但仅有30%的患者在就诊时符合接受根治性局部干预的条件。 巨大、局部晚期HCC代表了一类具有侵袭性临床病程、预后不良且常迅速出现症状的独特人群，其治疗选择有限，代表了真正未满足的临床需求。(3)

1.1 局部晚期HCC局部区域治疗的现状 大量局部晚期HCC患者死于肝内治疗失败。 强化局部治疗策略已被建议用于改善生存结局，因此优化局部区域治疗至关重要。(4) 经动脉化疗栓塞（TACE）仍然是不可切除HCC中最广泛采用的局部治疗方式。 然而，越来越多的证据表明，TACE对于大肿瘤的疗效有限，据报道，对于大（≥5cm）或多结节性HCC，缓解率较低，约为30%，且对于肿瘤大小≥8 cm的患者，2年总生存率为0%。(5)

另一方面，放射治疗技术不断发展，立体定向体部放疗（SBRT）和选择性内照射放疗（SIRT）在治疗巨大不可切除HCC方面获得认可。(6) 对于仅肝脏受累的HCC患者，SIRT被认为与索拉非尼疗效相当，且具有更优的肿瘤缓解率和副作用谱。 最近，美国放射肿瘤学会（ASTRO）《2021年原发性肝癌外照射放疗（EBRT）临床实践指南》推荐EBRT作为肝脏局限、不可治愈HCC的潜在一线治疗选择，与包括TACE和SIRT在内的导管介入治疗并列。(7)

虽然Y90 SIRT被认为是医院管理局对于肿瘤（i）≥8cm，或（ii）存在门静脉侵犯，或（iii）作为肝移植桥接治疗的HCC患者的标准治疗方案(8)，但目前尚无关于局部区域治疗选择的、前瞻性的头对头比较研究，且越来越多的证据敦促对局部晚期、不可切除肿瘤的治疗方案进行优化和标准化。

1.1.1 SIRT 使用90钇（Y90）标记的玻璃或树脂微球进行放射栓塞治疗，已是国际上公认且广泛实践的针对巨大、不可切除HCC的局部治疗方式。 Salem等人报告，在一项涉及291名中位肿瘤大小为7 cm患者的研究中，SIRT在缓解率（42%）和无进展生存时间（7.9个月）方面与TACE结果相当，且毒性可接受。(9) 作为医院管理局的标准适应症，Y90 SIRT被考虑用于肿瘤（i）≥8cm，或（ii）存在门静脉侵犯，或（iii）作为肝移植桥接治疗的HCC患者。(8)

然而，价格和可及性问题限制了其应用，特别是在疫情地区和/或发展中国家。 此外，需要进行更严格的筛查才能满足SIRT的资格标准。 特别是，需要先进行锝-99m（99mTc）大颗粒聚合白蛋白（MAA）扫描作为初步筛查，只有那些肝动脉血流无明显肺分流的患者才被认为符合条件。 虽然发现HCC患者的中位肺分流分数（LSF）高于其他转移性肝肿瘤，但高达21.4%的患者因LSF过高而不符合Y90治疗条件。(10)

1.1.2 TACE联合SBRT SBRT已成为局部晚期HCC患者一种有前景的局部疗法。 虽然单独TACE治疗巨大、不可切除HCC可能效果欠佳，但荟萃分析得出结论，与单独TACE相比，TACE联合EBRT可改善总生存期（OS）。(11) 此外，一项针对不可切除HCC且中位肿瘤大小为8.5cm（5.1-21cm）患者的回顾性研究表明，接受TACE联合SBRT治疗的患者与仅接受SBRT治疗的患者相比，5年OS率显著更高（46.9% vs 32.9%）。(12)

美国放射肿瘤学会（ASTRO）关于原发性肝癌EBRT的临床实践指南有条件地推荐将EBRT用于肝脏局限、多灶和/或不可切除的HCC患者，无论是否伴有大血管侵犯，可单独使用或与其它导管介入治疗序贯使用。(7) 相对较高的可及性、费用较低的放疗和TACE介入放射学设施，使其成为一个极具吸引力的治疗选择。

已有本地前期工作完成。 一项通过倾向评分匹配分析报告称，与单独TACE组相比，序贯单次TACE后接SBRT的方式，在毒性相似的情况下，显著增强了抗肿瘤反应并带来了生存获益。(13) 随后，一项2020年发表的研究评估了屯门医院在2007-2017年间收治的55例连续巨大（≥10 cm）HCC患者（中位肿瘤大小15.3cm，范围10.0-25.7cm）接受序贯TACE和大分割图像引导放疗（HIGRT）的情况，其1年局部场内无进展生存（PFS）率为57.4%（95% CI = 40.8%-74.0%）。 值得注意的是，27%的治疗应答者实现了显著的肿瘤降期，并接受了后续的根治性切除术，与未手术者相比，获得了显著延长的OS（41.2个月，95% CI，19.1-63.2个月）。(14) 这些结果也与《香港2021年不可切除HCC共识声明》中关于TACE联合SBRT作用的指南内容一致。(15)

1.1.3 免疫检查点抑制剂（ICI） 虽然全身治疗也被认为是局部晚期、不可切除HCC的标准治疗选择之一，(16) 但即使在免疫治疗时代，缓解率也仅为中等水平，范围在5-40%。(17,18) 阿特珠单抗（一种程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂）联合贝伐珠单抗（一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体），自IMbrave150试验确立以来，已成为首选的一线治疗方案。(18) 尽管存在生存获益，但其27.3%的缓解率（95% CI, 7.4-18.0%）仍迫切需要进一步提高。(18)

1.2 局部晚期HCC中局部区域与全身治疗的联合新策略及潜在手术转化

不断发展的证据表明，在局部晚期HCC中，先行肝脏导向治疗，再联合全身治疗，可以实现成功的肿瘤降期，从而进行根治性手术并改善生存。 随机、多中心、III期NRG/RTOG 1112试验报告称，与单独使用索拉非尼相比，在索拉非尼基础上加用SBRT改善了晚期HCC患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和至疾病进展时间（TTP），且不良事件无显著增加。(19) 另一项近期的前瞻性单臂、单中心、II期NASIR-HCC研究显示，在42例肿瘤超过5cm或多发超出up-to-seven标准的HCC患者中，接受SIRT后接纳武利尤单抗联合治疗，实现了手术转化率（9.5%）、部分缓解（PR）率（16.7%）和客观缓解（OR）率（41.5%；95% CI: 26.3-57.9%）， 以及中位至疾病进展时间（mTTP）8.8个月（95% CI: 7.0-10.5个月） 和中位总生存期（mOS）20.9个月（95% CI: 17.7-24.1个月）。(20)

此外，本地研究也在涌现。 发表在《柳叶刀·胃肠病学与肝病学》上的START-FIT研究是一项前瞻性单臂、多中心II期试验，证明了新型序贯TACE-SBRT-免疫治疗（阿维鲁单抗）方法的初步成功。 在33例局部晚期、初诊不可切除的HCC患者（中位大小15.1cm，范围：5.3-31.1cm）中， 取得了令人鼓舞的转化率（55%）、完全缓解（CR）率（42%）和客观缓解（OR）率（66.7%；95% CI: 48.2-82.0%）， 以及良好的中位无进展生存期（mPFS）20.7个月（95% CI: 14.6-26.8个月） 和中位总生存期（mOS）30.3个月（95% CI: 22.7-37.8个月）。 毒性谱也良好，从而证明了我们TACE-SBRT联合免疫治疗方案的安全性和有效性。(21) 此后，两项倾向评分匹配分析（其中一项发表在《Liver Cancer》上）表明，与单独TACE相比（2年OS 80.4% vs. 8.3%），以及与单独SBRT相比（3年OS 62.9% vs. 43.4%），SBRT-免疫治疗的OS率均有显著改善。(22,23)

虽然序贯的局部-全身治疗预计具有协同作用，但缺乏对不同类型局部治疗作为基石的直接比较。 因此，确定最佳的局部-全身治疗策略对于实现潜在的手术转化和释放重大生存获益至关重要。

鉴于TACE联合SBRT的结果在数值上优于SIRT，因此，比较序贯TACE-SBRT与Y90 SIRT将是下一个合乎逻辑的研究方向。 我们旨在开展一项前瞻性试验，在局部晚期HCC患者中，头对头比较联合TACE-SBRT与Y90 SIRT作为标准局部区域治疗，并联合免疫治疗。

本项目对HCC管理具有重大影响，体现在：（1）确立局部区域治疗在免疫治疗时代的作用；（2）为将局部区域治疗纳入局部晚期HCC患者一线治疗的本地和国际指南提供依据；（3）通过优化局部-全身治疗组合的协同效应，为预后堪忧、治疗选择有限的局部晚期HCC患者，潜在地解锁重大且持久的生存获益。