Comparação de SBRT e SIRT com IO Combinatório para CHCs Localmente Avançados e Não Ressecáveis (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Antecedentes

O carcinoma hepatocelular (CHC) representa uma grande ameaça à saúde global, ocupando o sexto lugar na incidência mundial de cancro e o terceiro na mortalidade por cancro.(1) O Sudeste Asiático mantém-se endémico, com o cancro do fígado a ocupar o quinto e terceiro lugares na incidência e mortalidade local por cancro, respetivamente, de acordo com o Registo Oncológico de Hong Kong.(2) Embora a ressecção, a ablação por radiofrequência (RFA) e o transplante hepático representem possibilidades de cura, apenas 30% dos doentes são elegíveis para intervenção local curativa na apresentação. CHCs grandes e localmente avançados representam uma população distinta com cursos clínicos agressivos que conferem prognósticos desfavoráveis e são frequentemente rapidamente sintomáticos, com opções de tratamento limitadas e representam verdadeiras necessidades clínicas não satisfeitas.(3)

1.1 Panorama Atual das Terapias Locorregionais para CHC Localmente Avançado Uma população substancial de doentes com CHC localmente avançado morre devido a falhas de tratamento intra-hepáticas. A intensificação das estratégias de tratamento local foi sugerida para melhorar os resultados de sobrevivência, sendo por isso a otimização da terapia locorregional de importância primordial.(4) A quimioembolização transarterial (TACE) continua a ser a modalidade de tratamento local mais amplamente adotada em CHCs irressecáveis. No entanto, evidências crescentes demonstraram eficácia limitada entre tumores grandes, com taxas de resposta baixas relatadas de aproximadamente 30% entre CHCs grandes (≥5cm) ou multinodulares e uma sobrevivência global de 2 anos desfavorável de 0% para tamanhos tumorais ≥8 cm.(5)

Por outro lado, as técnicas de radioterapia evoluíram, com a radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) e a radioterapia interna seletiva (SIRT) a ganharem reconhecimento no tratamento de CHCs grandes e irressecáveis.(6) Sugeriu-se que a SIRT é tão eficaz quanto o sorafenib em doentes com CHC com envolvimento apenas hepático, com um perfil de resposta tumoral e efeitos secundários mais favoráveis. Recentemente, as Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Americana de Oncologia de Radiação (ASTRO) sobre Radioterapia Externa (EBRT) para Cancros Primários do Fígado de 2021 recomendaram a EBRT como uma opção potencial de terapia de primeira linha em CHCs confinados ao fígado e incuráveis, juntamente com terapias baseadas em cateter, incluindo TACE e SIRT.(7)

Embora a SIRT com Y90 seja considerada o padrão da Autoridade Hospitalar em doentes com CHC com tumores (i) ≥8cm, ou (ii) presença de invasão da veia porta, ou (iii) como terapia de ponte para transplante hepático(8), atualmente não existe uma comparação prospetiva, direta, sobre a escolha da terapia locorregional, e evidências crescentes exigem a otimização e padronização de algoritmos de tratamento para tumores localmente avançados e irressecáveis.

1.1.1 SIRT A radioembolização com microesferas de vidro ou resina marcadas com 90ítrio (Y90) tem sido uma modalidade de tratamento local internacionalmente reconhecida e amplamente praticada entre CHCs grandes e irressecáveis. Salem et al relataram resultados comparáveis aos da TACE em termos de taxa de resposta (42%) e tempo até progressão (7,9 meses) para uma amostra de 291 doentes com tamanhos tumorais medianos de 7 cm e toxicidades aceitáveis.(9) Como indicação padrão da Autoridade Hospitalar, a SIRT com Y90 é considerada em doentes com CHC com tumores (i) ≥8cm, ou (ii) presença de invasão da veia porta, ou (iii) como terapia de ponte para transplante hepático.(8)

No entanto, preocupações com preço e acessibilidade limitaram a sua aplicação, especialmente em áreas pandémicas e/ou países em desenvolvimento. Além disso, é necessário um rastreio mais rigoroso para cumprir os critérios de elegibilidade para SIRT. Em particular, é necessária uma cintigrafia pré-tratamento com albumina macroagregada marcada com Tecnécio-99m (99mTc-MAA) como rastreio inicial, na qual apenas doentes sem derivação pulmonar significativa do fluxo sanguíneo da artéria hepática são considerados elegíveis. Embora se tenha verificado que doentes com CHC têm uma fração de derivação pulmonar (LSF) mediana mais elevada do que outros tumores hepáticos metastáticos, até 21,4% eram inelegíveis para Y90 devido a uma LSF excessivamente alta.(10)

1.1.2 TACE com SBRT A SBRT hepática emergiu como uma terapia local promissora em doentes com CHC localmente avançados. Embora a TACE isolada possa ser subótima no tratamento de CHCs grandes e irressecáveis, meta-análises concluíram uma melhoria na SO com a combinação de TACE e EBRT em comparação com TACE isolada.(11) Além disso, um estudo retrospetivo de doentes com CHC irressecáveis e um tamanho tumoral mediano de 8,5cm (5,1-21cm) demonstrou uma taxa de SO a 5 anos significativamente melhor de 46,9% vs 32,9% entre aqueles que receberam combinação de TACE e SBRT versus SBRT isolada.(12)

A diretriz de prática clínica da Sociedade Americana de Oncologia de Radiação (ASTRO) sobre EBRT para cancros primários do fígado recomendou condicionalmente o uso de EBRT em doentes com CHC confinado ao fígado, multifocal e/ou irressecável, com ou sem invasão macrovascular, isoladamente ou sequenciada com outras terapias baseadas em cateter.(7) A acessibilidade relativamente elevada, e as instalações de radiologia de intervenção de RT e TACE menos dispendiosas, representaram uma opção de tratamento altamente atrativa.

Foi realizado trabalho local prévio. Relatou-se uma resposta antitumoral substancialmente melhorada e benefícios de sobrevivência com toxicidades semelhantes através de um curso sequencial único de TACE seguido de SBRT, em comparação com o grupo de TACE isolada, por análise de correspondência de propensity score.(13) Subsequentemente, um estudo publicado em 2020 avaliando 55 doentes consecutivos com CHC grandes (≥10 cm) de tamanhos tumorais medianos 15,3cm (intervalo, 10,0-25,7cm) que receberam TACE sequencial e radioterapia guiada por imagem hipofracionada (HIGRT) no Hospital Tuen Mun durante 2007-2017 com uma taxa de sobrevivência livre de progressão local no campo (SLP) de 1 ano de 57,4% (IC 95% = 40,8%-74,0%). Notavelmente, 27% dos respondedores ao tratamento alcançaram um downstaging tumoral notável e foram submetidos a ressecção curativa subsequente, alcançando uma SO significativamente prolongada de 41,2 meses (IC 95%, 19,1-63,2 meses) em comparação com aqueles sem cirurgia. (14) Tais resultados estão também em linha com as declarações de consenso de Hong Kong sobre as diretrizes de CHC irressecável de 2021, que afirmam o papel da combinação TACE e SBRT.(15)

1.1.3 Inibidores do Ponto de Controlo Imunológico (ICI) Embora a terapia sistémica também seja considerada uma opção terapêutica padrão em CHC localmente avançados e irressecáveis,(16) as taxas de resposta foram modestas mesmo na era pós-imunoterapia, variando de 5-40%.(17,18) O atezolizumabe, um inibidor do ligando 1 da morte programada (PD-L1), em combinação com o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), é a opção de tratamento de primeira linha preferida desde o estabelecimento do ensaio IMbrave150.(18) A taxa de resposta de 27,3% (IC 95%, 7,4-18,0%), apesar da presença de benefícios de sobrevivência, exige a necessidade de melhorias adicionais.(18)

1.2 Combinação Emergente de Terapia Locorregional e Sistémica e Potencial Conversão Cirúrgica em CHC Localmente Avançados

Evidências em evolução sugerem que a aplicação inicial de terapia dirigida ao fígado seguida de combinação com terapia sistémica poderia alcançar downstaging tumoral bem-sucedido em CHC localmente avançados, levando a cirurgias curativas e sobrevivência melhorada. O ensaio randomizado, multicêntrico, de fase 3 NRG/RTOG 1112 relatou que a adição de SBRT ao sorafenib melhorou a SO, SLP e TTP em doentes com CHC avançado versus Sorafenib isolado, sem aumento significativo de eventos adversos.(19) Outro estudo prospetivo recente de braço único, centro único, de fase 2 NASIR-HCC demonstrou taxas de conversão cirúrgica (9,5%), resposta parcial (RP) (16,7%) e OR (41,5%; IC 95%: 26,3-57,9%), bem como tempo mediano até progressão (mTTP) de 8,8 meses (IC 95%: 7,0-10,5 meses) e mSO de 20,9 meses (IC 95%: 17,7-24,1 meses) em 42 doentes com CHC excedendo 5cm ou múltiplos além dos critérios up-to-seven tratados com SIRT seguida de terapia combinada com nivolumabe.(20)

Além disso, está a emergir investigação local. O estudo START-FIT publicado na Lancet Gastroenterology and Hepatology foi um ensaio prospetivo de braço único, multicêntrico, de fase 2, demonstrando o sucesso inicial da nova abordagem sequencial TACE-SBRT-imunoterapia (avelumabe). Foram alcançadas taxas promissoras de conversão (55%), resposta completa (RC) (42%) e resposta objetiva (OR) (66,7%; IC 95%: 48,2-82,0%), bem como mSLP favorável de 20,7 meses (IC 95%: 14,6-26,8 meses) e sobrevivência global mediana (mSO) de 30,3 meses (IC 95%: 22,7-37,8 meses) em 33 doentes com CHC localmente avançados, inicialmente irressecáveis, de tamanhos medianos 15,1cm (intervalo: 5,3-31,1cm). O perfil de toxicidade também foi favorável, demonstrando assim a segurança e eficácia do nosso tratamento combinado TACE-SBRT e imunoterapia. (21) Desde então, duas análises de correspondência de propensity score, uma das quais na Liver Cancer, demonstraram taxas de SO significativamente melhoradas de SBRT-imunoterapia em comparação com TACE isolada (SO a 2 anos 80,4% vs. 8,3%), e SBRT isolada (SO a 3 anos 62,9% vs. 43,4%) respetivamente. (22,23)

Embora se espere que a terapia sequencial local-sistémica seja sinérgica, falta uma comparação direta sobre os diferentes tipos de base de terapia local. Determinar a estratégia de tratamento loco-sistémico ótima é, portanto, integral para alcançar uma potencial conversão cirúrgica e desbloquear grandes benefícios de sobrevivência.

Com os resultados da combinação TACE e SBRT sendo numericamente favoráveis em comparação com os da SIRT, uma comparação de TACE-SBRT sequencial versus SIRT com Y90 seria, portanto, a próxima abordagem de investigação lógica. Pretendemos realizar um ensaio prospetivo com comparação direta entre TACE-SBRT combinacional versus SIRT com Y90 como terapia locorregional padrão, juntamente com tratamento combinado de imunoterapia entre CHC localmente avançados.

Este projeto tem um impacto substancial na gestão do CHC através de (1) estabelecer o papel da terapia locorregional na era pós-imunoterapia, (2) esclarecer as diretrizes locais e internacionais sobre a incorporação da terapia locorregional ao tratamento de primeira linha em doentes com CHC localmente avançado, e (3) potencialmente desbloquear benefícios de sobrevivência maiores e duradouros através dos efeitos sinérgicos da combinação ótima de terapia local-sistémica entre doentes com CHC localmente avançados cujo prognóstico é reservado e as opções de tratamento são limitadas.