Confronto tra SBRT e SIRT in combinazione con IO per HCC localmente avanzati e non resecabili (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Contesto

Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta una grave minaccia globale per la salute, classificandosi al sesto posto per incidenza mondiale di cancro e al terzo per mortalità oncologica.(1) Il Sud-est asiatico rimane endemico, con il cancro al fegato che si classifica rispettivamente al quinto e al terzo posto per incidenza e mortalità locale di cancro secondo il Registro Oncologico di Hong Kong.(2) Mentre la resezione, l'ablazione con radiofrequenza (RFA) e il trapianto di fegato rappresentano possibilità di guarigione, solo il 30% dei pazienti è idoneo per un intervento locale curativo alla presentazione. Gli HCC di grandi dimensioni, localmente avanzati, rappresentano una popolazione distinta con decorsi clinici aggressivi che conferiscono prognosi sfavorevoli, sono spesso rapidamente sintomatici, con opzioni terapeutiche limitate e rappresentano reali esigenze cliniche insoddisfatte.(3)

1.1 Panorama attuale delle terapie locoregionali per HCC localmente avanzato Una popolazione sostanziale di pazienti con HCC localmente avanzato muore per fallimenti terapeutici intraepatici. È stato suggerito che l'intensificazione delle strategie di trattamento locale possa migliorare gli esiti di sopravvivenza, pertanto ottimizzare la terapia locoregionale è di importanza fondamentale.(4) La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) rimane la modalità di trattamento locale più ampiamente adottata negli HCC non resecabili. Prove crescenti, tuttavia, hanno dimostrato un'efficacia limitata nei tumori di grandi dimensioni, con tassi di risposta bassi riportati di circa il 30% tra gli HCC di grandi dimensioni (≥5 cm) o multinodulari e una scarsa sopravvivenza globale a 2 anni dello 0% per dimensioni tumorali ≥8 cm.(5)

D'altra parte, le tecniche di radioterapia si sono evolute, con la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) e la radioterapia interna selettiva (SIRT) che stanno guadagnando riconoscimento nel trattamento di grandi HCC non resecabili.(6) È stato suggerito che la SIRT sia efficace quanto il sorafenib nei pazienti con HCC con coinvolgimento solo epatico, con un profilo di risposta tumorale e di effetti collaterali più favorevole. Recentemente, le linee guida di pratica clinica dell'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) sulla radioterapia a fasci esterni (EBRT) per i tumori primari del fegato 2021 hanno raccomandato l'EBRT come potenziale opzione terapeutica di prima linea negli HCC confinati al fegato, incurabili, insieme a terapie basate su catetere, inclusa TACE e SIRT.(7)

Sebbene la SIRT con Y90 sia considerata lo standard dell'Autorità Sanitaria nei pazienti con HCC con tumori (i) ≥8 cm, o (ii) presenza di invasione della vena porta, o (iii) come terapia ponte per il trapianto di fegato(8), attualmente non esiste un confronto prospettico, testa a testa, sulla scelta della terapia locoregionale, e prove crescenti sollecitano l'ottimizzazione e la standardizzazione degli algoritmi di trattamento per tumori localmente avanzati, non resecabili.

1.1.1 SIRT La radioembolizzazione con microsfere di vetro o resina marcate con ittrio-90 (Y90) è stata una modalità di trattamento locale riconosciuta a livello internazionale e ampiamente praticata tra gli HCC di grandi dimensioni, non resecabili. Salem et al hanno riportato esiti comparabili alla TACE in termini di tasso di risposta (42%) e tempo alla progressione (7,9 mesi) per un campione di 291 pazienti con dimensioni tumorali medie di 7 cm e tossicità accettabili.(9) Come indicazione standard dell'Autorità Sanitaria, la SIRT con Y90 è considerata nei pazienti con HCC con tumori (i) ≥8 cm, o (ii) presenza di invasione della vena porta, o (iii) come terapia ponte per il trapianto di fegato.(8)

Tuttavia, preoccupazioni riguardanti il costo e l'accessibilità ne hanno limitato l'applicazione, specialmente nelle aree pandemiche e/o nei paesi in via di sviluppo. Inoltre, è necessario uno screening più rigoroso per soddisfare i criteri di eleggibilità per la SIRT. In particolare, è richiesta una scansione pre-trattamento con albumina macroaggregata marcata con tecnezio-99m (99mTc-MAA) come screening iniziale, in cui solo i pazienti senza significativo shunt polmonare del flusso sanguigno dell'arteria epatica sono considerati idonei. Mentre si è riscontrato che i pazienti con HCC hanno una frazione di shunt polmonare mediana più alta rispetto ad altri tumori epatici metastatici, fino al 21,4% era ineleggibile per Y90 a causa di una frazione di shunt polmonare eccessivamente alta.(10)

1.1.2 TACE con SBRT La SBRT epatica è emersa come una promettente terapia locale in pazienti con HCC localmente avanzati. Mentre la TACE da sola potrebbe essere subottimale nel trattamento di grandi HCC non resecabili, meta-analisi hanno concluso un miglioramento della OS con la combinazione TACE ed EBRT rispetto alla sola TACE.(11) Inoltre, uno studio retrospettivo su pazienti con HCC non resecabili e una dimensione tumorale mediana di 8,5 cm (5,1-21 cm) ha dimostrato un tasso di OS a 5 anni significativamente migliore del 46,9% vs 32,9% tra coloro che hanno ricevuto la combinazione TACE e SBRT rispetto alla sola SBRT.(12)

Le linee guida di pratica clinica dell'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) sulla EBRT per i tumori primari del fegato hanno raccomandato condizionatamente l'uso di EBRT in pazienti con HCC confinati al fegato, multifocali e/o non resecabili, con o senza invasione macrovascolare, da sola o in sequenza con altre terapie basate su catetere.(7) La relativa alta accessibilità, i costi inferiori delle strutture di radiologia interventistica per RT e TACE hanno rappresentato un'opzione terapeutica molto attraente.

È stato svolto lavoro locale precedente. È stato riportato, mediante analisi con punteggio di propensione abbinato, una risposta antitumorale sostanzialmente migliorata e benefici di sopravvivenza con tossicità simili mediante un singolo ciclo sequenziale di TACE seguito da SBRT rispetto al gruppo con sola TACE.(13) Successivamente, uno studio pubblicato nel 2020 che valutava 55 pazienti consecutivi con HCC di grandi dimensioni (≥10 cm) con dimensioni tumorali medie di 15,3 cm (intervallo, 10,0-25,7 cm) che hanno ricevuto TACE sequenziale e radioterapia ipofrazionata guidata da immagini (HIGRT) presso il Tuen Mun Hospital durante il 2007-2017 con un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) locale in campo a 1 anno del 57,4% (95% CI = 40,8%-74,0%). Notevolmente, il 27% dei responder al trattamento ha ottenuto un notevole downstaging tumorale e ha subito successiva resezione curativa, raggiungendo una OS significativamente prolungata di 41,2 mesi (95% CI, 19,1-63,2 mesi) rispetto a quelli senza intervento chirurgico. (14) Tali risultati sono anche in linea con le dichiarazioni di consenso di Hong Kong sulle linee guida per HCC non resecabile 2021 che affermano il ruolo della combinazione TACE e SBRT.(15)

1.1.3 Inibitori del checkpoint immunitario (ICI) Sebbene la terapia sistemica sia anche considerata un'opzione terapeutica standard negli HCC localmente avanzati, non resecabili,(16) i tassi di risposta erano modesti anche nell'era post-immunoterapia, variando dal 5-40%.(17,18) Atezolizumab, un inibitore del ligando 1 della morte programmata (PD-L1), in combinazione con bevacizumab, un anticorpo monoclonale contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), è l'opzione di trattamento di prima linea preferita dallo stabilimento dello studio IMbrave150.(18) Il tasso di risposta al 27,3% (95% CI, 7,4-18,0%), nonostante la presenza di benefici di sopravvivenza, sollecita la necessità di ulteriori miglioramenti.(18)

1.2 Combinazione emergente di terapia locoregionale e sistemica e potenziale conversione chirurgica negli HCC localmente avanzati

Prove in evoluzione suggeriscono che l'applicazione iniziale di terapia diretta al fegato seguita da combinazione di terapia sistemica potrebbe ottenere un downstaging tumorale di successo negli HCC localmente avanzati portando a interventi chirurgici curativi e a una sopravvivenza migliorata. Lo studio randomizzato, multicentrico, di fase 3 NRG/RTOG 1112 ha riportato che l'aggiunta di SBRT al sorafenib ha migliorato OS, PFS e TTP in pazienti con HCC avanzato rispetto al solo Sorafenib, senza un aumento significativo di eventi avversi.(19) Un altro recente studio prospettico a braccio singolo, monocentrico, di fase 2 NASIR-HCC ha dimostrato tassi di conversione chirurgica (9,5%), risposta parziale (PR) (16,7%) e risposta obiettiva (OR) (41,5%; 95% CI: 26,3-57,9%), così come tempo mediano alla progressione (mTTP) di 8,8 mesi (95% CI: 7,0-10,5 mesi) e OS mediana (mOS) di 20,9 mesi (95% CI: 17,7-24,1 mesi) in 42 pazienti con HCC superiori a 5 cm o multipli oltre i criteri up-to-seven trattati con SIRT seguita da terapia di combinazione con nivolumab.(20)

Inoltre, la ricerca locale sta emergendo. Lo studio START-FIT pubblicato su Lancet Gastroenterology and Hepatology era uno studio prospettico a braccio singolo, multicentrico di fase 2 che dimostrava il successo iniziale del nuovo approccio sequenziale TACE-SBRT-immunoterapia (avelumab). Tassi promettenti di conversione (55%), risposta completa (CR) (42%) e risposta obiettiva (OR) (66,7%; 95% CI: 48,2-82,0%), così come una mPFS favorevole di 20,7 mesi (95% CI: 14,6-26,8 mesi) e una sopravvivenza globale mediana (mOS) di 30,3 mesi (95% CI: 22,7-37,8 mesi) sono stati raggiunti in 33 pazienti con HCC localmente avanzati, inizialmente non resecabili, di dimensioni medie 15,1 cm (intervallo: 5,3-31,1 cm). Il profilo di tossicità era anche favorevole, dimostrando così la sicurezza e l'efficacia del nostro trattamento di combinazione TACE-SBRT e immunoterapia. (21) Da allora, due analisi con punteggio di propensione abbinato, una delle quali su Liver Cancer, hanno dimostrato tassi di OS significativamente migliorati per SBRT-immunoterapia rispetto alla sola TACE (OS a 2 anni 80,4% vs. 8,3%), e rispetto alla sola SBRT (OS a 3 anni 62,9% vs. 43,4%) rispettivamente. (22,23)

Sebbene ci si aspetti che la terapia locale-sistemica sequenziale sia sinergica, manca un confronto diretto sui diversi tipi di terapia locale di base. Determinare la strategia ottimale di trattamento loco-sistemico è quindi integrale per raggiungere una potenziale conversione chirurgica e sbloccare importanti benefici di sopravvivenza.

Con risultati della combinazione TACE e SBRT numericamente favorevoli rispetto a quelli della SIRT, un confronto tra TACE-SBRT sequenziale e SIRT con Y90 sarebbe quindi il prossimo approccio investigativo logico. Miriamo a condurre uno studio prospettico con confronto testa a testa sulla combinazione TACE-SBRT versus SIRT con Y90 come terapia locoregionale standard, insieme al trattamento di combinazione con immunoterapia tra gli HCC localmente avanzati.

Questo progetto ha un impatto sostanziale sulla gestione dell'HCC attraverso (1) stabilire il ruolo della terapia locoregionale nell'era post-immunoterapia, (2) far luce sulle linee guida locali e internazionali per incorporare la terapia locoregionale nel trattamento di prima linea nei pazienti con HCC localmente avanzato, e (3) potenzialmente sbloccare benefici di sopravvivenza maggiori e duraturi attraverso gli effetti sinergici della combinazione ottimale di terapia locale-sistemica tra pazienti con HCC localmente avanzati la cui prognosi è riservata e le opzioni di trattamento sono limitate.