Srovnání SBRT a SIRT s kombinací IO u lokálně pokročilých, neoperabilních HCC (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Pozadí

Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje významnou globální zdravotní hrozbu, zaujímá šesté místo v celosvětové incidenci rakoviny a třetí v úmrtnosti na rakovinu.(1) Jihovýchodní Asie zůstává endemickou oblastí, přičemž rakovina jater se podle Hongkongského registru rakoviny řadí na páté a třetí místo v místní incidenci a úmrtnosti na rakovinu.(2) Zatímco resekce, radiofrekvenční ablace (RFA) a transplantace jater představují šanci na vyléčení, pouze 30 % pacientů je při diagnóze způsobilých pro kurativní lokální intervenci. Velké, lokálně pokročilé HCC představují specifickou populaci s agresivním klinickým průběhem, špatnou prognózou, často rychle symptomatické, s omezenými možnostmi léčby a představují skutečné nenaplněné klinické potřeby.(3)

1.1 Současná situace lokoregionálních terapií pro lokálně pokročilé HCC Významná populace pacientů s lokálně pokročilým HCC umírá na intrahepatální selhání léčby. Intenzifikace lokálních léčebných strategií byla navržena ke zlepšení výsledků přežití, proto je optimalizace lokoregionální terapie prvořadá.(4) Transarteriální chemoembolizace (TACE) zůstává nejrozšířenější lokální léčebnou modalitou u neresekabilních HCC. Rostoucí důkazy však prokázaly omezenou účinnost u velkých nádorů, s hlášenými nízkými mírami odpovědi přibližně 30 % u velkých (≥5 cm) nebo multinodulárních HCC a špatným dvouletým celkovým přežitím 0 % pro velikosti nádorů ≥8 cm.(5)

Na druhé straně se vyvíjely radioterapeutické techniky, přičemž stereotaktická radioterapie těla (SBRT) a selektivní interní radioterapie (SIRT) získávají uznání v léčbě velkých neresekabilních HCC.(6) SIRT byla navržena jako stejně účinná jako sorafenib u pacientů s HCC s postižením pouze jater s příznivějším profilem odpovědi nádoru a vedlejších účinků. Nedávno Americká společnost pro radiační onkologii (ASTRO) Klinické praktické doporučení pro externí radioterapii (EBRT) u primárních nádorů jater 2021 doporučila EBRT jako potenciální možnost terapie první linie u jaterně omezených, nevyléčitelných HCC spolu s katetrizačními terapiemi včetně TACE a SIRT.(7)

Zatímco Y90 SIRT je považována za standard Hongkongské zdravotní autority u pacientů s HCC s nádory (i) ≥8 cm, nebo (ii) přítomností invaze portální žíly, nebo (iii) jako přemosťující terapie k transplantaci jater(8), v současné době neexistuje prospektivní přímé srovnání volby lokoregionální terapie, a rostoucí důkazy vyžadují optimalizaci a standardizaci léčebných algoritmů pro lokálně pokročilé, neresekabilní nádory.

1.1.1 SIRT Radioembolizace s mikrokuličkami ze skla nebo pryskyřice značenými 90yttriem (Y90) je mezinárodně uznávanou a široce používanou lokální léčebnou modalitou u velkých, neresekabilních HCC. Salem et al. uvedli srovnatelné výsledky s TACE z hlediska míry odpovědi (42 %) a času do progrese (7,9 měsíců) u vzorku 291 pacientů s mediánem velikosti nádorů 7 cm s přijatelnou toxicitou.(9) Jako standardní indikace Hongkongské zdravotní autority je Y90 SIRT zvažována u pacientů s HCC s nádory (i) ≥8 cm, nebo (ii) přítomností invaze portální žíly, nebo (iii) jako přemosťující terapie k transplantaci jater.(8)

Avšak obavy z ceny a dostupnosti omezily její aplikaci, zejména v oblastech pandemie a/nebo rozvojových zemích. Kromě toho je vyžadováno důkladnější screening pro splnění kritérií způsobilosti pro SIRT. Zejména je vyžadován předléčební scan s technetiem-99m (99mTc) makroagregovaným albuminem (MAA) jako počáteční screening, kde jsou způsobilí pouze pacienti bez významného plicního zkratu jaterního arteriálního průtoku. Zatímco u pacientů s HCC byla zjištěna vyšší mediánová frakce plicního zkratu (LSF) než u jiných metastatických jaterních nádorů, až 21,4 % bylo nezpůsobilých pro Y90 kvůli nadměrně vysoké LSF.(10)

1.1.2 TACE se SBRT SBRT jater se objevila jako slibná lokální terapie u pacientů s lokálně pokročilými HCC. Zatímco samotná TACE může být suboptimální v léčbě velkých, neresekabilních HCC, metaanalýzy dospěly k závěru o zlepšení OS s kombinací TACE a EBRT ve srovnání s TACE samotnou.(11) Dále retrospektivní studie pacientů s neresekabilními HCC a mediánovou velikostí nádoru 8,5 cm (5,1-21 cm) prokázala významně lepší 5letou míru OS 46,9 % vs 32,9 % u těch, kteří dostali kombinaci TACE a SBRT versus SBRT samotnou.(12)

Klinické praktické doporučení Americké společnosti pro radiační onkologii (ASTRO) pro EBRT u primárních nádorů jater podmíněně doporučuje použití EBRT u pacientů s jaterně omezenými, multifokálními a/nebo neresekabilními HCC, s nebo bez makrovaskulární invaze, samostatně nebo v sekvenci s jinými katetrizačními terapiemi.(7) Relativně vysoká dostupnost, méně nákladná RT a intervenční radiologická zařízení pro TACE představují vysoce atraktivní léčebnou možnost.

Byla provedena předchozí lokální práce. Byla hlášena podstatně zvýšená protinádorová odpověď a přínosy pro přežití s podobnou toxicitou prostřednictvím sekvenčního jednorázového cyklu TACE následovaného SBRT ve srovnání se skupinou pouze s TACE pomocí analýzy párované podle skóre sklonu.(13) Následně publikovaná studie z roku 2020 hodnotila 55 po sobě jdoucích pacientů s velkými (≥10 cm) HCC s mediánovou velikostí nádorů 15,3 cm (rozsah 10,0-25,7 cm) léčených sekvenční TACE a hypofrakcionovanou radioterapií pod obrazovou kontrolou (HIGRT) v nemocnici Tuen Mun během let 2007-2017 s 1letou lokální in-field mírou přežití bez progrese (PFS) 57,4 % (95% CI = 40,8 %-74,0 %). Pozoruhodně, 27 % léčebných respondentů dosáhlo významného downstagingu nádoru a podstoupilo následnou kurativní resekci, dosahujíc významně prodlouženého OS 41,2 měsíců (95% CI, 19,1-63,2 měsíců) ve srovnání s těmi bez operace. (14) Takové výsledky jsou také v souladu s konsenzuálními prohlášeními Hongkongu o neresekabilních HCC z roku 2021, která potvrzují roli kombinace TACE a SBRT.(15)

1.1.3 Inhibitory imunitních checkpointů (ICI) Zatímco systémová terapie je také považována za standardní terapeutickou možnost u lokálně pokročilých, neresekabilních HCC,(16) míry odpovědi byly skromné i v post-imunoterapeutické éře, pohybující se od 5-40 %.(17,18) Atezolizumab, inhibitor ligandu programované smrti 1 (PD-L1), v kombinaci s bevacizumabem, monoklonální protilátkou proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), je preferovanou možností léčby první linie od zavedení studie IMbrave150.(18) Míra odpovědi 27,3 % (95% CI, 7,4-18,0 %), přestože existují přínosy pro přežití, vyžaduje potřebu dalšího zlepšení.(18)

1.2 Objevující se kombinace lokoregionální a systémové terapie a potenciální chirurgická konverze u lokálně pokročilých HCC

Vyvíjející se důkazy naznačují, že aplikace primární terapie směrované na játra následovaná kombinací systémové terapie by mohla dosáhnout úspěšného downstagingu nádoru u lokálně pokročilých HCC vedoucího k kurativním operacím a zlepšenému přežití. Randomizovaná, multicentrická, fáze 3 studie NRG/RTOG 1112 uvedla, že přidání SBRT k sorafenibu zlepšilo OS, PFS a TTP u pacientů s pokročilým HCC ve srovnání se samotným sorafenibem, bez významného zvýšení nežádoucích příhod.(19) Další nedávná prospektivní jednoramenná, jednocentrová, fáze 2 studie NASIR-HCC prokázala míry chirurgické konverze (9,5 %), parciální odpovědi (PR) (16,7 %) a objektivní odpovědi (OR) (41,5 %; 95% CI: 26,3-57,9 %), stejně jako mediánový čas do progrese (mTTP) 8,8 měsíců (95% CI: 7,0-10,5 měsíců) a mOS 20,9 měsíců (95% CI: 17,7-24,1 měsíců) u 42 pacientů s HCC přesahujících 5 cm nebo mnohočetnými nad kritéria up-to-seven léčených SIRT následovanou kombinovanou terapií nivolumabem.(20)

Navíc se objevuje lokální výzkum. Publikovaná studie START-FIT v Lancet Gastroenterology and Hepatology byla prospektivní jednoramenná, multicentrická fáze 2 studie prokazující počáteční úspěch nového, sekvenčního přístupu TACE-SBRT-imunoterapie (avelumab). Slibné míry konverze (55 %), kompletní odpovědi (CR) (42 %) a objektivní odpovědi (OR) (66,7 %; 95% CI: 48,2-82,0 %), stejně jako příznivé mPFS 20,7 měsíců (95% CI: 14,6-26,8 měsíců) a mediánové celkové přežití (mOS) 30,3 měsíců (95% CI: 22,7-37,8 měsíců) bylo dosaženo u 33 pacientů s lokálně pokročilými, primárně neresekabilními HCC s mediánovou velikostí 15,1 cm (rozsah: 5,3-31,1 cm). Profil toxicity byl také příznivý, čímž byla demonstrována bezpečnost a účinnost naší kombinované léčby TACE-SBRT a imunoterapie. (21) Od té doby dvě analýzy párované podle skóre sklonu, jedna z nich byla v Liver Cancer, prokázaly významně zlepšené míry OS SBRT-imunoterapie ve srovnání s TACE samotnou (2leté OS 80,4 % vs. 8,3 %) a SBRT samotnou (3leté OS 62,9 % vs. 43,4 %) respektive. (22,23)

Zatímco sekvenční lokálně-systémová terapie se očekává jako synergická, chybí přímé srovnání různých typů lokální terapeutické kostry. Stanovení optimální lokálně-systémové léčebné strategie je proto nezbytné k dosažení potenciální chirurgické konverze a odemknutí významných přínosů pro přežití.

S výsledky kombinace TACE a SBRT, které jsou číselně příznivější ve srovnání s SIRT, by srovnání sekvenční TACE-SBRT versus Y90 SIRT bylo další logickou vyšetřovací cestou. Cílem je provést prospektivní studii s přímým srovnáním kombinované TACE-SBRT versus Y90 SIRT jako standardní lokoregionální terapie, spolu s kombinovanou imunoterapeutickou léčbou u lokálně pokročilých HCC.

Tento projekt má významný dopad na management HCC prostřednictvím (1) stanovení role lokoregionální terapie v post-imunoterapeutické éře, (2) osvětlení lokálních a mezinárodních doporučení pro začlenění lokoregionální terapie do léčby první linie u pacientů s lokálně pokročilými HCC, a (3) potenciálního odemknutí významných, trvalých přínosů pro přežití prostřednictvím synergických účinků optimální kombinace lokálně-systémové terapie u pacientů s lokálně pokročilými HCC, jejichž prognóza je nejistá a možnosti léčby jsou omezené.