Vergelijking van SBRT en SIRT met combinatie IO voor lokaal-geavanceerde, onoperabele HCC's (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Achtergrond

Hepatocellulair carcinoom (HCC) vormt een grote mondiale bedreiging voor de gezondheid en staat op de zesde plaats van wereldwijde kankerincidentie en op de derde plaats van kankersterfte.(1) Zuidoost-Azië blijft endemisch, waarbij leverkanker volgens het Hongkongse kankerregister respectievelijk op de vijfde en derde plaats staat van lokale kankerincidentie en -sterfte.(2) Hoewel resectie, radiofrequentie-ablatie (RFA) en levertransplantatie kansen op genezing bieden, komt slechts 30% van de patiënten in aanmerking voor curatieve lokale interventie bij presentatie. Grote, lokaal gevorderde HCC's vertegenwoordigen een aparte populatie met agressieve klinische verloop dat een slechte prognose geeft en zijn vaak snel symptomatisch, met beperkte behandelingsopties en vertegenwoordigen echte onvervulde klinische behoeften.(3)

1.1 Huidig landschap van locoregionale therapieën voor lokaal gevorderd HCC Een aanzienlijke populatie van lokaal gevorderde HCC-patiënten sterft aan intrahepatische behandelingsfalen. Intensivering van lokale behandelingsstrategieën is voorgesteld om overlevingsuitkomsten te verbeteren, daarom is optimalisatie van locoregionale therapie van groot belang.(4) Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) blijft de meest gebruikte lokale behandelingsmodaliteit bij niet-resectabele HCC's. Groeiend bewijs heeft echter beperkte werkzaamheid aangetoond bij grote tumoren, met gerapporteerde lage responspercentages van ongeveer 30% bij grote (≥5cm) of multinodulaire HCC's en slechte 2-jaars totale overleving van 0% voor tumorgroottes ≥8 cm.(5)

Aan de andere kant zijn radiotherapietechnieken geëvolueerd, waarbij stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) en selectieve interne radiotherapie (SIRT) erkenning krijgen in de behandeling van grote niet-resectabele HCC's.(6) SIRT is voorgesteld om even effectief te zijn als sorafenib bij HCC-patiënten met alleen leverbetrokkenheid met een gunstiger tumorrespons en bijwerkingenprofiel. Onlangs heeft de American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on External Beam Radiotherapy (EBRT) for Primary Liver Cancers 2021 EBRT aanbevolen als een potentiële eerstelijns therapieoptie bij leverbeperkte, ongeneeslijke HCC's naast kathetergebaseerde therapieën inclusief TACE en SIRT.(7)

Hoewel Y90 SIRT als de standaard van het Hospital Authority wordt beschouwd bij HCC-patiënten met tumoren (i) ≥8cm, of (ii) aanwezigheid van poortaderinvasie, of (iii) als brugtherapie voor levertransplantatie(8), is er momenteel geen prospectieve, directe vergelijking over de keuze van locoregionale therapie, en groeiend bewijs dringt aan op optimalisatie en standaardisatie van behandelingsalgoritmen voor lokaal gevorderde, niet-resectabele tumoren.

1.1.1 SIRT Radio-embolisatie met 90yttrium (Y90)-gelabelde glas- of harsmicrosferen is een internationaal erkende en veelgebruikte lokale behandelingsmodaliteit bij grote, niet-resectabele HCC's. Salem et al rapporteerden vergelijkbare uitkomsten als TACE wat betreft responspercentage (42%) en tijd-tot-progressie (7,9 maanden) voor een steekproef van 291 patiënten met mediane tumorgroottes van 7 cm met acceptabele toxiciteiten.(9) Als standaardindicatie van het Hospital Authority wordt Y90 SIRT overwogen bij HCC-patiënten met tumoren (i) ≥8cm, of (ii) aanwezigheid van poortaderinvasie, of (iii) als brugtherapie voor levertransplantatie.(8)

Echter, prijs- en toegankelijkheidsproblemen hebben de toepassing ervan beperkt, vooral in pandemische gebieden en/of ontwikkelingslanden. Bovendien is grondiger screening vereist om te voldoen aan de geschiktheidscriteria voor SIRT. In het bijzonder is een voorbehandeling Technetium-99m (99mTc) macroaggregated albumin (MAA) scan vereist als initiële screening, waarbij alleen patiënten zonder significante longshunting van hepatische arteriële bloedstroom in aanmerking komen. Hoewel HCC-patiënten een hogere mediane longshuntfractie (LSF) bleken te hebben dan andere gemetastaseerde levertumoren, was maar liefst 21,4% niet geschikt voor Y90 vanwege een extreem hoge LSF.(10)

1.1.2 TACE met SBRT SBRT lever is naar voren gekomen als een veelbelovende lokale therapie bij patiënten met lokaal gevorderde HCC's. Hoewel TACE alleen suboptimaal kan zijn bij de behandeling van grote, niet-resectabele HCC's, concludeerden meta-analyses een verbetering in OS met combinatie TACE en EBRT vergeleken met TACE alleen.(11) Verder toonde een retrospectieve studie van patiënten met niet-resectabele HCC's en een mediane tumorgrootte van 8,5cm (5,1-21cm) een significant beter 5-jaars OS-percentage van 46,9% vs 32,9% bij degenen die combinatie TACE en SBRT kregen versus SBRT alleen.(12)

De American Society for Radiation Oncology (ASTRO) klinische praktijkrichtlijn over EBRT voor primaire leverkankers beveelt voorwaardelijk het gebruik van EBRT aan bij patiënten met leverbeperkte, multifocale en/of niet-resectabele HCC's, met of zonder macrovasculaire invasie, alleen of in volgorde met andere kathetergebaseerde therapieën.(7) De relatief hoge toegankelijkheid, minder dure RT- en TACE-interventieradiofaciliteiten hebben een zeer aantrekkelijke behandelingsoptie vertegenwoordigd.

Eerder lokaal werk is gedaan. Er werd een aanzienlijk verbeterde antitumorrespons en overlevingsvoordelen met vergelijkbare toxiciteiten gerapporteerd door middel van sequentiële eenmalige TACE gevolgd door SBRT vergeleken met de alleen-TACE-groep door propensity score matched analyse.(13) Vervolgens toonde een gepubliceerde studie uit 2020 bij 55 opeenvolgende patiënten met grote (≥10 cm) HCC's van mediane tumorgroottes 15,3cm (bereik, 10,0-25,7cm) die sequentiële TACE en hypofractionated image-guided radiotherapy (HIGRT) ontvingen in Tuen Mun Hospital tijdens 2007-2017 een 1-jaars lokaal in-veld progressievrije overleving (PFS) percentage van 57,4% (95% BI = 40,8%-74,0%). Opmerkelijk is dat 27% van de behandelingsresponders opmerkelijke tumor-downstaging bereikte en vervolgens curatieve resectie onderging, wat een significant verlengde OS van 41,2 maanden (95% BI, 19,1-63,2 maanden) opleverde vergeleken met degenen zonder operatie. (14) Dergelijke resultaten komen ook overeen met de Hongkongse consensusverklaringen over niet-resectabele HCC 2021 richtlijnen die de rol van combinatie TACE en SBRT bevestigen.(15)

1.1.3 Immunocheckpointremmers (ICI) Hoewel systemische therapie ook wordt beschouwd als een standaard therapeutische optie bij lokaal gevorderde, niet-resectabele HCC's,(16) waren responspercentages bescheiden zelfs in het post-immunotherapie tijdperk, variërend van 5-40%.(17,18) Atezolizumab, een programmed death ligand 1 (PD-L1) remmer, in combinatie met bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), is de voorkeurs eerstelijns behandelingsoptie sinds de oprichting van de IMbrave150 trial.(18) Het responspercentage van 27,3% (95% BI, 7,4-18,0%), ondanks de aanwezigheid van overlevingsvoordelen, benadrukt de behoefte aan verdere verbetering.(18)

1.2 Opkomende combinatie van locoregionale en systemische therapie en potentiële chirurgische conversie bij lokaal gevorderde HCC's

Evoluerend bewijs suggereert dat initiële levergerichte therapie gevolgd door systemische therapiecombinatie succesvolle tumor-downstaging kan bereiken bij lokaal gevorderde HCC's, leidend tot curatieve operaties en verbeterde overleving. De gerandomiseerde, multicentrische, fase 3 NRG/RTOG 1112 trial rapporteerde dat toevoeging van SBRT aan sorafenib OS, PFS en TTP heeft verbeterd bij gevorderde HCC-patiënten versus Sorafenib alleen, zonder significante toename van bijwerkingen.(19) Een andere recente prospectieve single arm, single centre, fase 2 NASIR-HCC studie toonde percentages van chirurgische conversie (9,5%), partiële respons (PR) (16,7%) en OR (41,5%; 95% BI: 26,3-57,9%), evenals mediane tijd tot progressie (mTTP) van 8,8 maanden (95% BI: 7,0-10,5 maanden) en mOS van 20,9 maanden (95% BI: 17,7-24,1 maanden) bij 42 patiënten met HCC's groter dan 5cm of meerdere buiten de up-to-seven criteria behandeld met SIRT gevolgd door nivolumab combinatietherapie.(20)

Bovendien komt lokaal onderzoek naar voren. De gepubliceerde START-FIT studie in Lancet Gastroenterology and Hepatology was een prospectieve single arm, multicentre fase 2 trial die initieel succes aantoonde van de nieuwe, sequentiële TACE-SBRT-immunotherapie (avelumab) aanpak. Veelbelovende percentages van conversie (55%), complete respons (CR) (42%) en objectieve respons (OR) (66,7%; 95% BI: 48,2-82,0%), evenals gunstige mPFS van 20,7 maanden (95% BI: 14,6-26,8 maanden) en mediane totale overleving (mOS) van 30,3 maanden (95% BI: 22,7-37,8 maanden) werden behaald bij 33 patiënten met lokaal gevorderde, initieel niet-resectabele HCC's van mediane groottes 15,1cm (bereik: 5,3-31,1cm). Toxiciteitsprofiel was ook gunstig, waarmee de veiligheid en werkzaamheid van onze combinatie TACE-SBRT en immunotherapie behandeling wordt aangetoond. (21) Sindsdien hebben twee propensity score matching analyses, waarvan één in Liver Cancer, significant verbeterde OS-percentages aangetoond van SBRT-immunotherapie vergeleken met TACE alleen (2-jaars OS 80,4% vs. 8,3%), en SBRT alleen (3-jaars OS 62,9% vs. 43,4%) respectievelijk. (22,23)

Hoewel sequentiële lokale-systemische therapie synergistisch wordt verwacht, ontbreekt directe vergelijking van de verschillende soorten lokale therapie-backbone. Het bepalen van de optimale loco-systemische behandelingsstrategie is daarom essentieel om potentiële chirurgische conversie te bereiken en grote overlevingsvoordelen te ontsluiten.

Met resultaten van combinatie TACE en SBRT die numeriek gunstiger zijn dan die van SIRT, zou een vergelijking van sequentiële TACE-SBRT versus Y90 SIRT daarom de volgende logische onderzoeksaanpak zijn. Wij streven ernaar een prospectieve trial uit te voeren met directe vergelijking van combinatie TACE-SBRT versus Y90 SIRT als standaard locoregionale therapie, samen met combinatie immunotherapie behandeling bij lokaal gevorderde HCC's.

Dit project heeft aanzienlijke impact op HCC-management via (1) het vaststellen van de rol van locoregionale therapie in het post-immunotherapie tijdperk, (2) het verduidelijken van lokale en internationale richtlijnen voor het opnemen van locoregionale therapie in eerstelijns behandeling bij lokaal gevorderde HCC-patiënten, en (3) mogelijk het ontsluiten van grote, duurzame overlevingsvoordelen door de synergetische effecten van optimale lokale-systemische therapiecombinatie bij patiënten met lokaal gevorderde HCC's bij wie de prognose gereserveerd is en behandelingsopties beperkt zijn.