Az SBRT és SIRT kombinált IO-val való összehasonlítása helyileg előrehaladott, műtétileg nem eltávolítható májsejtes karcinómák esetén (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Háttér

A hepatocellularis carcinoma (HCC) jelentős globális egészségügyi fenyegetést jelent, a világon a hatodik leggyakoribb rákbetegség és a harmadik leggyakoribb rákhalálok oka.(1) Délkelet-Ázsia továbbra is endémiás terület, a májrák a helyi rákbetegségek közül az ötödik, a rákhalálok között a harmadik helyen áll a Hong Kongi Rákregiszter szerint.(2) Bár a reszekció, a rádiófrekvenciás abláció (RFA) és a májátültetés gyógyítási lehetőségeket kínál, a betegek mindössze 30%-a jogosult gyógyító helyi beavatkozásra a megjelenéskor. A nagy, lokálisan előrehaladott HCC-k különálló populációt képviselnek agresszív klinikai lefolyással, amely rossz prognózist jelent, gyakran gyorsan tüneteket okoznak, kevés kezelési lehetőséggel rendelkeznek, és valódi, kielégítetlen klinikai igényeket jelentenek.(3)

1.1 A lokálisan előrehaladott HCC lokorregionális terápiáinak jelenlegi helyzete A lokálisan előrehaladott HCC-betegek jelentős része intrahepaticus kezelési kudarcokban hal meg. A túlélési eredmények javítása érdekében javasolták a helyi kezelési stratégiák intenzívebbé tételét, ezért a lokorregionális terápia optimalizálása rendkívül fontos.(4) A transzarteriális kemembolizáció (TACE) továbbra is a legszélesebb körben alkalmazott helyi kezelési mód a nem reszekálható HCC-k esetén. Azonban egyre több bizonyíték mutatja a korlátozott hatékonyságot nagy daganatok esetén, körülbelül 30%-os alacsony válaszrátát jelentettek nagy (≥5 cm) vagy multinoduláris HCC-k esetén, és 0%-os, rossz 2 éves teljes túlélést a ≥8 cm-es daganatméreteknél.(5)

Ezzel szemben a sugárterápiás technikák fejlődtek, a sztereotaktikus test-sugárterápia (SBRT) és a szelektív belső sugárterápia (SIRT) egyre inkább elismerést nyer a nagy, nem reszekálható HCC-k kezelésében.(6) A SIRT-et ugyanolyan hatékonynak javasolták, mint a szorafenibet olyan HCC-betegeknél, akiknél csak a máj érintett, kedvezőbb daganatválasszal és mellékhatás-profillal. Nemrégiben az Amerikai Sugárterápiás Társaság (ASTRO) Klinikai Gyakorlati Irányelve az Elsődleges Májrákok Külső Sugárterápiájáról (EBRT) 2021-ben ajánlotta az EBRT-et potenciális elsővonalbeli terápiás lehetőségként májra korlátozódó, gyógyíthatatlan HCC-k esetén a katéter-alapú terápiák mellett, beleértve a TACE-ot és a SIRT-et.(7)

Bár a Y90 SIRT a Kórházhatóság szabványának számít HCC-betegeknél, akiknek daganata (i) ≥8 cm, vagy (ii) portális vénainvázió jelen van, vagy (iii) hídterápiaként szolgál májátültetéshez(8), jelenleg nincs prospektív, fej-fej melletti összehasonlítás a lokorregionális terápia választásáról, és egyre több bizonyíték sürgeti a kezelési algoritmusok optimalizálását és szabványosítását lokálisan előrehaladott, nem reszekálható daganatok esetén.

1.1.1 SIRT A 90-yttriummal (Y90) jelzett üveg- vagy gyantamikrogömbökkel végzett radioembolizáció nemzetközileg elismert és széles körben alkalmazott helyi kezelési mód a nagy, nem reszekálható HCC-k között. Salem és munkatársai hasonló eredményeket jelentettek a TACE-hoz képest válaszrátában (42%) és progressziómentes időben (7,9 hónap) 291 beteg mintáján, akiknek medián daganatmérete 7 cm volt, elfogadható toxicitások mellett.(9) A Kórházhatóság szabványos indikációjaként a Y90 SIRT-et HCC-betegekben fontolják meg, akiknek daganata (i) ≥8 cm, vagy (ii) portális vénainvázió jelen van, vagy (iii) hídterápiaként szolgál májátültetéshez.(8)

Azonban az ár és a hozzáférési aggályok korlátozták alkalmazását, különösen pandémiás területeken és/vagy fejlődő országokban. Ezenkívül erősebb szűrés szükséges a SIRT jogosultsági kritériumainak teljesítéséhez. Különösen előkezelésként Technécium-99m (99mTc) makroaggregált albumin (MAA) vizsgálat szükséges kezdeti szűrésként, amelyben csak azok a betegek tekinthetők jogosultnak, akiknél nincs jelentős tüdőshunt a hepaticus artéria véráramlásban. Bár az HCC-betegeknek magasabb medián tüdőshunt-frakciója (LSF) volt, mint más májáttétes daganatoknak, akár 21,4% is alkalmatlan volt a Y90-ra a rendkívül magas LSF miatt.(10)

1.1.2 TACE SBRT-vel A SBRT májon ígéretes helyi terápiaként jelent meg lokálisan előrehaladott HCC-s betegeknél. Bár a TACE önmagában lehet aloptimális a nagy, nem reszekálható HCC-k kezelésében, meta-analízisek arra a következtetésre jutottak, hogy a kombinált TACE és EBRT javítja a teljes túlélést (OS) a TACE önmagához képest.(11) Továbbá, egy retrospektív vizsgálat nem reszekálható HCC-s betegeken, akiknek medián daganatmérete 8,5 cm (5,1-21 cm) volt, jelentősen jobb 5 éves OS-ratát mutatott 46,9% vs 32,9% között azoknál, akik kombinált TACE és SBRT-t kaptak, szemben a csak SBRT-vel kezelteknél.(12)

Az Amerikai Sugárterápiás Társaság (ASTRO) klinikai gyakorlati irányelve az elsődleges májrákok EBRT-jéről feltételesen ajánlotta az EBRT használatát májra korlátozódó, multifokális és/vagy nem reszekálható HCC-s betegeknél, makrovascularis invázióval együtt vagy anélkül, akár önmagában, akár szekvenciálva más katéter-alapú terápiákkal.(7) A viszonylag magas hozzáférés, a kevésbé drága RT és TACE intervenciós radiológiai létesítmények nagyon vonzó kezelési lehetőséget képviselnek.

Korábbi helyi munka történt. Egy jelentősen fokozott antítumor-választ és túlélési előnyöket jelentettek hasonló toxicitások mellett egy szekvenciális, egyszeri TACE-kurzust követő SBRT révén a TACE önmagához képest, propensity score matching analízissel.(13) Ezt követően egy 2020-ban publikált tanulmány 55 egymást követő beteget értékelt nagy (≥10 cm) HCC-kkel, medián daganatmérete 15,3 cm (tartomány: 10,0-25,7 cm), akik szekvenciális TACE-ot és hipofrakcionált képvezérelt sugárterápiát (HIGRT) kaptak a Tuen Mun Kórházban 2007-2017 között, 57,4%-os (95% CI = 40,8%-74,0%) 1 éves lokális mezőn belüli progressziómentes túlélési (PFS) rátával. Figyelemre méltó, hogy a kezelésre válaszolók 27%-a jelentős daganatstádium-csökkenést ért el, és későbbi gyógyító reszekción esett át, jelentősen meghosszabbított OS-t ért el 41,2 hónappal (95% CI, 19,1-63,2 hónap) a műtét nélküliekhez képest. (14) Ezek az eredmények összhangban vannak a Hong Kongi konszenzusnyilatkozatokkal a nem reszekálható HCC 2021 irányelveiről, amelyek megerősítik a kombinált TACE és SBRT szerepét.(15)

1.1.3 Immuncheckpoint-gátlók (ICI) Bár a szisztémás terápiát szintén szabványos terápiás lehetőségnek tekintik lokálisan előrehaladott, nem reszekálható HCC-k esetén,(16) a válaszráták szerények maradtak még az immunterápia utáni korszakban is, 5-40% között változtak.(17,18) Az atezolizumab, egy programozott halál ligand 1 (PD-L1) gátló, kombinációban a bevacizumabmal, egy monoklonális antitest a vaskuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) ellen, az előnyben részesített elsővonalbeli kezelési lehetőség az IMbrave150 vizsgálat létrehozása óta.(18) A 27,3%-os válaszráta (95% CI, 7,4-18,0%), annak ellenére, hogy túlélési előnyök vannak, további javítás szükségességét sürgeti.(18)

1.2 A lokorregionális és szisztémás terápia kombinációjának és a potenciális sebészi konverziónak feltörekvő lehetőségei lokálisan előrehaladott HCC-kben

Fejlődő bizonyítékok azt sugallják, hogy először alkalmazott májirányú terápia, majd szisztémás terápia kombinációja sikeres daganatstádium-csökkenést érhet el lokálisan előrehaladott HCC-kben, ami gyógyító műtétekhez és javított túléléshez vezet. A randomizált, multicentrikus, 3. fázisú NRG/RTOG 1112 vizsgálat jelentette, hogy a SBRT hozzáadása a szorafenibhoz javította az OS-t, PFS-t és TTP-t előrehaladott HCC-betegeknél a csak szorafenibhoz képest, szignifikáns mellékhatások növekedése nélkül.(19) Egy másik, nemrégiben végzett prospektív, egykarú, egycentrumos, 2. fázisú NASIR-HCC tanulmány mutatta a sebészi konverzió (9,5%), részleges válasz (PR) (16,7%) és objektív válasz (OR) (41,5%; 95% CI: 26,3-57,9%) rátáit, valamint a medián progresszióig eltelt idő (mTTP) 8,8 hónapot (95% CI: 7,0-10,5 hónap) és mOS 20,9 hónapot (95% CI: 17,7-24,1 hónap) 42 betegben, akiknek HCC-je meghaladta az 5 cm-t vagy többes volt a legfeljebb hét kritériumon túl, és SIRT-et, majd nivolumab kombinációs terápiát kaptak.(20)

Sőt, helyi kutatások is felbukkannak. A Lancet Gastroenterology and Hepatology-ben publikált START-FIT tanulmány egy prospektív, egykarú, multicentrikus, 2. fázisú vizsgálat volt, amely bemutatta az új, szekvenciális TACE-SBRT-immunterápia (avelumab) megközelítés kezdeti sikerét. Ígéretes konverziós (55%), teljes válasz (CR) (42%) és objektív válasz (OR) (66,7%; 95% CI: 48,2-82,0%) ráták, valamint kedvező mPFS 20,7 hónap (95% CI: 14,6-26,8 hónap) és medián teljes túlélés (mOS) 30,3 hónap (95% CI: 22,7-37,8 hónap) érhető el 33 betegnél lokálisan előrehaladott, kezdetben nem reszekálható HCC-vel, medián méret 15,1 cm (tartomány: 5,3-31,1 cm). A toxicitási profil is kedvező volt, ezzel bizonyítva a kombinált TACE-SBRT és immunterápia kezelésünk biztonságosságát és hatékonyságát. (21) Azóta két propensity score matching analízis, amelyek egyike a Liver Cancer-ben jelent meg, jelentősen javított OS-rátákat mutatott az SBRT-immunterápiának a TACE önmagához képest (2 éves OS 80,4% vs. 8,3%), és az SBRT önmagához képest (3 éves OS 62,9% vs. 43,4%) illetve. (22,23)

Bár a szekvenciális lokális-szisztémás terápia szinergisztikusnak várható, hiányzik a közvetlen összehasonlítás a különböző típusú helyi terápia alapokról. Ezért az optimális lokális-szisztémás kezelési stratégia meghatározása integrálisan fontos a potenciális sebészi konverzió eléréséhez és a jelentős túlélési előnyök feloldásához.

Mivel a kombinált TACE és SBRT eredményei számértékileg kedvezőbbek, mint a SIRT-é, a szekvenciális TACE-SBRT versus Y90 SIRT összehasonlítása lenne a következő logikai vizsgálati megközelítés. Célunk egy prospektív vizsgálat lebonyolítása fej-fej melletti összehasonlítással a kombinált TACE-SBRT versus Y90 SIRT között szabványos lokorregionális terápiaként, kombinált immunterápiás kezeléssel együtt lokálisan előrehaladott HCC-k esetén.

Ez a projekt jelentős hatással lesz az HCC kezelésére (1) a lokorregionális terápia szerepének megállapításával az immunterápia utáni korszakban, (2) betekintést nyújtva a helyi és nemzetközi irányelvekbe a lokorregionális terápia elsővonalbeli kezelésbe való beépítéséről lokálisan előrehaladott HCC-betegeknél, és (3) potenciálisan feloldva jelentős, tartós túlélési előnyöket az optimális lokális-szisztémás terápia kombináció szinergisztikus hatásain keresztül azoknál a lokálisan előrehaladott HCC-s betegeknél, akiknek prognózisa óvatos és kezelési lehetősége korlátozott.