Comparación de SBRT y SIRT con combinación IO para CHC localmente avanzados e irresecables (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Antecedentes

El carcinoma hepatocelular (CHC) representa una importante amenaza para la salud mundial, ocupando el sexto lugar en incidencia de cáncer en todo el mundo y el tercero en mortalidad por cáncer.(1) El sudeste asiático sigue siendo endémico, con el cáncer de hígado ocupando el quinto y tercer lugar en incidencia y mortalidad por cáncer local, respectivamente, según el Registro de Cáncer de Hong Kong.(2) Si bien la resección, la ablación por radiofrecuencia (ARF) y el trasplante de hígado representan posibilidades de cura, solo el 30% de los pacientes son elegibles para intervención local curativa al momento de la presentación. Los CHC grandes y localmente avanzados representan una población distinta con cursos clínicos agresivos que confieren pronósticos deficientes y a menudo son rápidamente sintomáticos, con opciones de tratamiento limitadas y representan necesidades clínicas no satisfechas reales.(3)

1.1 Panorama actual de las terapias locorregionales para CHC localmente avanzado Una población sustancial de pacientes con CHC localmente avanzado muere por fallos de tratamiento intrahepático. Se ha sugerido que intensificar las estrategias de tratamiento local mejora los resultados de supervivencia, por lo que optimizar la terapia locorregional es de suma importancia.(4) La quimioembolización transarterial (TACE) sigue siendo la modalidad de tratamiento local más ampliamente adoptada en CHC irresecables. Sin embargo, la creciente evidencia ha demostrado una eficacia limitada en tumores grandes, con tasas de respuesta bajas reportadas de aproximadamente el 30% en CHC grandes (≥5 cm) o multinodulares y una supervivencia general a 2 años deficiente del 0% para tamaños tumorales ≥8 cm.(5)

Por otro lado, las técnicas de radioterapia han evolucionado, con la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) y la radioterapia interna selectiva (SIRT) ganando reconocimiento en el tratamiento de CHC grandes irresecables.(6) Se ha sugerido que la SIRT es tan efectiva como el sorafenib en pacientes con CHC con afectación exclusiva hepática, con un perfil de respuesta tumoral y efectos secundarios más favorable. Recientemente, la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO) sobre Radioterapia Externa (EBRT) para Cánceres Primarios de Hígado 2021 recomendó la EBRT como una opción potencial de terapia de primera línea en CHC confinados al hígado e incurables, junto con terapias basadas en catéter, incluyendo TACE y SIRT.(7)

Si bien la SIRT con Y90 se considera el estándar de la Autoridad Hospitalaria en pacientes con CHC con tumores (i) ≥8 cm, o (ii) presencia de invasión de la vena porta, o (iii) como terapia puente al trasplante de hígado(8), actualmente no hay una comparación prospectiva directa sobre la elección de la terapia locorregional, y la creciente evidencia urge a la optimización y estandarización de algoritmos de tratamiento para tumores localmente avanzados e irresecables.

1.1.1 SIRT La radioembolización con microesferas de vidrio o resina marcadas con 90itrio (Y90) ha sido una modalidad de tratamiento local reconocida internacionalmente y ampliamente practicada entre CHC grandes e irresecables. Salem et al reportaron resultados comparables a la TACE en términos de tasa de respuesta (42%) y tiempo hasta la progresión (7,9 meses) para una muestra de 291 pacientes con tamaños tumorales medianos de 7 cm con toxicidades aceptables.(9) Como indicación estándar de la Autoridad Hospitalaria, se considera la SIRT con Y90 en pacientes con CHC con tumores (i) ≥8 cm, o (ii) presencia de invasión de la vena porta, o (iii) como terapia puente al trasplante de hígado.(8)

Sin embargo, las preocupaciones de precio y accesibilidad han limitado su aplicación, especialmente en áreas pandémicas y/o países en desarrollo. Además, se requiere un cribado más riguroso para cumplir con los criterios de elegibilidad para la SIRT. En particular, se requiere una gammagrafía con albúmina macroagregada marcada con Tecnecio-99m (99mTc-MAA) previa al tratamiento como cribado inicial, en la que solo se consideran elegibles los pacientes sin derivación pulmonar significativa del flujo sanguíneo de la arteria hepática. Si bien se encontró que los pacientes con CHC tienen una fracción de derivación pulmonar (FDP) mediana más alta que otros tumores hepáticos metastásicos, hasta un 21,4% no eran elegibles para Y90 debido a una FDP excesivamente alta.(10)

1.1.2 TACE con SBRT La SBRT hepática ha surgido como una terapia local prometedora en pacientes con CHC localmente avanzados. Si bien la TACE sola podría ser subóptima para tratar CHC grandes e irresecables, los metanálisis concluyeron una mejora en la SG con la combinación de TACE y EBRT en comparación con la TACE sola.(11) Además, un estudio retrospectivo de pacientes con CHC irresecables y un tamaño tumoral mediano de 8,5 cm (5,1-21 cm) demostró una tasa de SG a 5 años significativamente mejor del 46,9% frente al 32,9% entre aquellos que recibieron combinación de TACE y SBRT versus SBRT sola.(12)

La guía de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO) sobre EBRT para cánceres primarios de hígado recomendó condicionalmente el uso de EBRT en pacientes con CHC confinados al hígado, multifocales y/o irresecables, con o sin invasión macrovascular, ya sea sola o secuenciada con otras terapias basadas en catéter.(7) La accesibilidad relativamente alta y las instalaciones de radiología intervencionista de RT y TACE menos costosas han representado una opción de tratamiento muy atractiva.

Se ha realizado trabajo local previo. Se reportó una respuesta antitumoral sustancialmente mejorada y beneficios de supervivencia con toxicidades similares mediante un curso único secuencial de TACE seguido de SBRT en comparación con el grupo de TACE sola mediante análisis de emparejamiento por puntaje de propensión.(13) Posteriormente, un estudio publicado en 2020 evaluó a 55 pacientes consecutivos con CHC grandes (≥10 cm) de tamaños tumorales medianos de 15,3 cm (rango, 10,0-25,7 cm) que recibieron TACE secuencial y radioterapia guiada por imágenes hipofraccionada (HIGRT) en el Hospital Tuen Mun durante 2007-2017 con una tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) local en campo a 1 año del 57,4% (IC 95% = 40,8%-74,0%). Notablemente, el 27% de los respondedores al tratamiento logró una reducción tumoral notable y se sometió a resección curativa posterior, logrando una SG significativamente prolongada de 41,2 meses (IC 95%, 19,1-63,2 meses) en comparación con aquellos sin cirugía. (14) Tales resultados también están en línea con las declaraciones de consenso de Hong Kong sobre las pautas de CHC irresecable 2021 que afirman el papel de la combinación de TACE y SBRT.(15)

1.1.3 Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario (ICI) Si bien la terapia sistémica también se considera una opción terapéutica estándar en CHC localmente avanzados e irresecables,(16) las tasas de respuesta fueron modestas incluso en la era posterior a la inmunoterapia, oscilando entre el 5-40%.(17,18) Atezolizumab, un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), en combinación con bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), es la opción de tratamiento de primera línea preferida desde el establecimiento del ensayo IMbrave150.(18) La tasa de respuesta del 27,3% (IC 95%, 7,4-18,0%), a pesar de la presencia de beneficios de supervivencia, urge necesidades de mejora adicional.(18)

1.2 Combinación emergente de terapia locorregional y sistémica y conversión quirúrgica potencial en CHC localmente avanzados

La evolución de la evidencia sugiere que la aplicación de terapia dirigida al hígado inicial seguida de combinación de terapia sistémica podría lograr una reducción tumoral exitosa en CHC localmente avanzados que conduzca a cirugías curativas y una supervivencia mejorada. El ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase 3 NRG/RTOG 1112 reportó que la adición de SBRT al sorafenib mejoró la SG, la SLP y el TTP en pacientes con CHC avanzado versus sorafenib solo, sin un aumento significativo en eventos adversos.(19) Otro estudio prospectivo reciente de brazo único, centro único, fase 2 NASIR-HCC demostró tasas de conversión quirúrgica (9,5%), respuesta parcial (RP) (16,7%) y RO (41,5%; IC 95%: 26,3-57,9%), así como tiempo mediano hasta la progresión (mTTP) de 8,8 meses (IC 95%: 7,0-10,5 meses) y SG mediana (mSG) de 20,9 meses (IC 95%: 17,7-24,1 meses) en 42 pacientes con CHC que excedían 5 cm o múltiples más allá de los criterios up-to-seven tratados con SIRT seguida de terapia de combinación con nivolumab.(20)

Además, está surgiendo investigación local. El estudio START-FIT publicado en Lancet Gastroenterology and Hepatology fue un ensayo prospectivo de brazo único, multicéntrico de fase 2 que demostró el éxito inicial del nuevo enfoque secuencial TACE-SBRT-inmunoterapia (avelumab). Se lograron tasas prometedoras de conversión (55%), respuesta completa (RC) (42%) y respuesta objetiva (RO) (66,7%; IC 95%: 48,2-82,0%), así como una mSLP favorable de 20,7 meses (IC 95%: 14,6-26,8 meses) y una supervivencia general mediana (mSG) de 30,3 meses (IC 95%: 22,7-37,8 meses) en 33 pacientes con CHC localmente avanzados, inicialmente irresecables, de tamaños medianos de 15,1 cm (rango: 5,3-31,1 cm). El perfil de toxicidad también fue favorable, demostrando así la seguridad y eficacia de nuestro tratamiento de combinación TACE-SBRT e inmunoterapia. (21) Desde entonces, dos análisis de emparejamiento por puntaje de propensión, uno de los cuales fue en Liver Cancer, demostraron tasas de SG significativamente mejoradas de SBRT-inmunoterapia en comparación con TACE sola (SG a 2 años 80,4% vs. 8,3%), y SBRT sola (SG a 3 años 62,9% vs. 43,4%) respectivamente. (22,23)

Si bien se espera que la terapia local-sistémica secuencial sea sinérgica, falta una comparación directa sobre los diferentes tipos de base de terapia local. Determinar la estrategia de tratamiento loco-sistémico óptima es, por lo tanto, integral para lograr una conversión quirúrgica potencial y desbloquear importantes beneficios de supervivencia.

Con los resultados de la combinación de TACE y SBRT siendo numéricamente favorables en comparación con los de SIRT, una comparación de TACE-SBRT secuencial versus SIRT con Y90 sería, por lo tanto, el siguiente enfoque de investigación lógico. Nuestro objetivo es realizar un ensayo prospectivo con comparación directa sobre TACE-SBRT combinacional versus SIRT con Y90 como terapia locorregional estándar, junto con tratamiento de inmunoterapia combinada entre CHC localmente avanzados.

Este proyecto tiene un impacto sustancial en el manejo del CHC a través de (1) establecer el papel de la terapia locorregional en la era posterior a la inmunoterapia, (2) arrojar luz sobre las pautas locales e internacionales de incorporar la terapia locorregional al tratamiento de primera línea en pacientes con CHC localmente avanzados, y (3) potencialmente desbloquear beneficios de supervivencia importantes y duraderos a través de los efectos sinérgicos de la combinación óptima de terapia local-sistémica entre pacientes con CHC localmente avanzados cuyo pronóstico es reservado y las opciones de tratamiento son limitadas.