Jämförelse av SBRT och SIRT i kombination med IO för lokalt avancerade, oresekabla HCC (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Bakgrund

Hepatocellulärt karcinom (HCC) utgör ett stort globalt hälsoproblem och rankas som den sjätte vanligaste cancerformen i världen och den tredje vanligaste orsaken till cancerdödsfall.(1) Sydostasien förblir endemiskt, med levercancer som rankar femte respektive tredje i lokal cancerincidens och dödlighet enligt Hongkong Cancer Registry.(2) Medan resektion, radiofrekvensablation (RFA) och levertransplantation representerar möjligheter till bot, är endast 30 % av patienterna berättigade till kurativ lokal behandling vid presentation. Stora, lokalt avancerade HCC utgör en distinkt population med aggressiva kliniska förlopp som ger dålig prognos och är ofta snabbt symptomatiska, med begränsade behandlingsalternativ och representerar verkligt otillgodosedda kliniska behov.(3)

1.1 Nuvarande landskap av lokoregionala terapier för lokalt avancerat HCC En betydande population av patienter med lokalt avancerat HCC dör av intrahepatiska behandlingsmisslyckanden. Intensifiering av lokala behandlingsstrategier har föreslagits för att förbättra överlevnadsresultat, varför optimering av lokoregional terapi är av största vikt.(4) Transarteriell kemoinfarkt (TACE) förblir den mest använda lokala behandlingsmetoden vid icke-resektabla HCC. Växande bevis har dock visat begränsad effektivitet hos stora tumörer, med rapporterade låga svarsfrekvenser på cirka 30 % hos stora (≥5 cm) eller multinodulära HCC och dålig 2-års totalöverlevnad på 0 % för tumörstorlekar ≥8 cm.(5)

Å andra sidan har strålterapitekniker utvecklats, med stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) och selektiv intern strålterapi (SIRT) som fått ökad erkännande i behandlingen av stora icke-resektabla HCC.(6) SIRT har föreslagits vara lika effektivt som sorafenib hos HCC-patienter med enbart leverinvolvering, med mer gynnsam tumörrespons och biverkningsprofil. Nyligen rekommenderade American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on External Beam Radiotherapy (EBRT) for Primary Liver Cancers 2021 EBRT som ett potentiellt förstahandsbehandlingsalternativ vid leverbegränsat, obotligt HCC tillsammans med kateterbaserade terapier inklusive TACE och SIRT.(7)

Medan Y90 SIRT anses vara sjukvårdsmyndighetens standard för HCC-patienter med tumörer (i) ≥8 cm, eller (ii) förekomst av portveninvasion, eller (iii) som en bryggterapi till levertransplantation(8), finns det för närvarande ingen prospektiv, direkt jämförelse av valet av lokoregional terapi, och växande bevis uppmanar till optimering och standardisering av behandlingsalgoritmer för lokalt avancerade, icke-resektabla tumörer.

1.1.1 SIRT Radioembolisering med 90yttrium (Y90)-märkta glas- eller harts-mikrosfärer har varit en internationellt erkänd och allmänt tillämpad lokal behandlingsmetod för stora, icke-resektabla HCC. Salem et al rapporterade jämförbara resultat med TACE när det gäller svarsfrekvens (42 %) och tid till progression (7,9 månader) för ett urval av 291 patienter med median tumörstorlek på 7 cm med acceptabla toxiciteter.(9) Som sjukvårdsmyndighetens standardindikation övervägs Y90 SIRT hos HCC-patienter med tumörer (i) ≥8 cm, eller (ii) förekomst av portveninvasion, eller (iii) som en bryggterapi till levertransplantation.(8)

Emellertid har prissättning och tillgänglighetsbekymmer begränsat dess tillämpning, särskilt i pandemiområden och/eller utvecklingsländer. Dessutom krävs mer rigorös screening för att uppfylla berättigandekriterierna för SIRT. Särskilt krävs en förbehandlingsscan med Technetium-99m (99mTc) makroaggregerat albumin (MAA) som initial screening, där endast patienter utan signifikant lungshunting av levers artärblodflöde anses vara berättigade. Medan HCC-patienter visade sig ha högre median lungshuntfraktion (LSF) än andra metastatiska levertumörer, var så många som 21,4 % inte berättigade till Y90 på grund av extremt hög LSF.(10)

1.1.2 TACE med SBRT SBRT lever har framträtt som en lovande lokal terapi hos patienter med lokalt avancerat HCC. Medan TACE ensamt kan vara suboptimalt för att behandla stora, icke-resektabla HCC, slöt metaanalyser att det finns en förbättring i OS med kombinationen TACE och EBRT jämfört med enbart TACE.(11) Vidare visade en retrospektiv studie av patienter med icke-resektabla HCC och en median tumörstorlek på 8,5 cm (5,1-21 cm) en signifikant bättre 5-års OS-frekvens på 46,9 % mot 32,9 % bland de som fick kombinationen TACE och SBRT jämfört med enbart SBRT.(12)

American Society for Radiation Oncology (ASTRO) kliniska praxisriktlinje för EBRT för primära levercancer rekommenderade villkorligt användningen av EBRT hos patienter med leverbegränsat, multifokalt och/eller icke-resektabla HCC, med eller utan makrovaskulär invasion, antingen ensamt eller i sekvens med andra kateterbaserade terapier.(7) Den relativt höga tillgängligheten, mindre dyra RT- och TACE-interventionsradiologifaciliteter har representerat ett mycket attraktivt behandlingsalternativ.

Tidigare lokalt arbete har utförts. En väsentligt förbättrad antitumörrespons och överlevnadsfördelar med liknande toxiciteter genom en sekventiell enkelkurs av TACE följt av SBRT jämfört med enbart TACE-gruppen genom propensity score matchad analys rapporterades.(13) Därefter publicerades en studie från 2020 som utvärderade 55 på varandra följande patienter med stora (≥10 cm) HCC med median tumörstorlek 15,3 cm (intervall, 10,0-25,7 cm) som fick sekventiell TACE och hypofrak-tionerad bildstyrd strålbehandling (HIGRT) på Tuen Mun Hospital under 2007-2017 med en 1-års lokal in-field progressionfri överlevnad (PFS) på 57,4 % (95 % CI = 40,8 %-74,0 %). Anmärkningsvärt, 27 % av behandlingsrespondenter uppnådde anmärkningsvärd tumörnedstegring och genomgick efterföljande kurativ resektion, vilket resulterade i en signifikant förlängd OS på 41,2 månader (95 % CI, 19,1-63,2 månader) jämfört med de utan kirurgi. (14) Sådana resultat stämmer också överens med Hongkong-konsensusuttalandena om icke-resektabla HCC 2021-riktlinjer som bekräftar rollen av kombinationen TACE och SBRT.(15)

1.1.3 Immuncheckpoint-hämmare (ICI) Medan systemisk terapi också anses vara ett standardterapialternativ vid lokalt avancerat, icke-resektabla HCC,(16) var svarsfrekvenserna måttliga även i post-immunoterapieran, från 5-40 %. (17,18) Atezolizumab, en programmed death ligand 1 (PD-L1)-hämmare, i kombination med bevacizumab, en monoklonal antikropp mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), är det föredragna förstahandsbehandlingsalternativet sedan etableringen av IMbrave150-studien.(18) Svarsfrekvensen på 27,3 % (95 % CI, 7,4-18,0 %), trots förekomst av överlevnadsfördelar, uppmanar till behov av ytterligare förbättring.(18)

1.2 Framväxande kombination av lokoregional och systemisk terapi och potentiell kirurgisk konvertering vid lokalt avancerat HCC

Utvecklande bevis tyder på att initial leverbaserad terapi följt av kombination med systemisk terapi kan uppnå framgångsrik tumörnedstegring vid lokalt avancerat HCC som leder till kurativa kirurgiska ingrepp och förbättrad överlevnad. Den randomiserade, multincentriska, fas 3 NRG/RTOG 1112-studien rapporterade att tillägg av SBRT till sorafenib har förbättrat OS, PFS och TTP hos patienter med avancerat HCC jämfört med enbart Sorafenib, utan signifikant ökning av biverkningar.(19) En annan nyligen prospektiv enskild arm, enskilt centrum, fas 2 NASIR-HCC-studie visade frekvenser av kirurgisk konvertering (9,5 %), partiellt svar (PR) (16,7 %) och objektivt svar (OR) (41,5 %; 95 % CI: 26,3-57,9 %), samt median tid till progression (mTTP) på 8,8 månader (95 % CI: 7,0-10,5 månader) och mOS på 20,9 månader (95 % CI: 17,7-24,1 månader) hos 42 patienter med HCC som översteg 5 cm eller multipel bortom up-to-seven-kriterierna behandlade med SIRT följt av nivolumab-kombinationsterapi.(20)

Dessutom framträder lokal forskning. Den publicerade START-FIT-studien i Lancet Gastroenterology and Hepatology var en prospektiv enskild arm, multicentrum fas 2-studie som visade initial framgång med den nya, sekventiella TACE-SBRT-immunoterapi (avelumab)-metoden. Lovande frekvenser av konvertering (55 %), komplett respons (CR) (42 %) och objektiv respons (OR) (66,7 %; 95 % CI: 48,2-82,0 %), samt gynnsam mPFS på 20,7 månader (95 % CI: 14,6-26,8 månader) och median totalöverlevnad (mOS) på 30,3 månader (95 % CI: 22,7-37,8 månader) uppnåddes hos 33 patienter med lokalt avancerat, initialt icke-resektabla HCC med medianstorlek 15,1 cm (intervall: 5,3-31,1 cm). Toxicitetsprofilen var också gynnsam, vilket härmed visar säkerheten och effektiviteten hos vår kombination TACE-SBRT och immunoterapibehandling. (21) Sedan dess har två propensity score matchningsanalyser, varav en publicerades i Liver Cancer, visat signifikant förbättrade OS-frekvenser med SBRT-immunoterapi jämfört med enbart TACE (2-års OS 80,4 % mot 8,3 %), och enbart SBRT (3-års OS 62,9 % mot 43,4 %) respektive. (22,23)

Medan sekventiell lokal-systemisk terapi förväntas vara synergistisk, saknas direkt jämförelse av de olika typerna av lokal terapi-bas. Att bestämma den optimala lokosystemiska behandlingsstrategin är därför integrerad för att uppnå potentiell kirurgisk konvertering och frigöra stora överlevnadsfördelar.

Med resultat av kombination TACE och SBRT som är numeriskt gynnsamma jämfört med SIRT, skulle en jämförelse av sekventiell TACE-SBRT mot Y90 SIRT därför vara det nästa logiska undersökningssättet. Vi syftar till att genomföra en prospektiv studie med direkt jämförelse av kombination TACE-SBRT mot Y90 SIRT som standard lokoregional terapi, tillsammans med kombinationsimmunoterapibehandling bland lokalt avancerat HCC.

Detta projekt har betydande inverkan på HCC-hantering genom (1) att etablera rollen av lokoregional terapi i post-immunoterapieran, (2) att belysa lokala och internationella riktlinjer för att inkorporera lokoregional terapi i förstahandsbehandling hos patienter med lokalt avancerat HCC, och (3) potentiellt frigöra stora, varaktiga överlevnadsfördelar genom de synergistiska effekterna av optimal lokal-systemisk terapi-kombination bland patienter med lokalt avancerat HCC vars prognos är vaksam och behandlingsalternativ är begränsade.