SBRT:n ja SIRT:n vertailu yhdistelmä-IO-hoidon kanssa paikallisesti edenneisiin, ei-resektoitaviin maksasyöpiin (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Tausta

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on merkittävä maailmanlaajuinen terveysuhka, ja se on kuudenneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti ja kolmanneksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja.(1) Kaakkois-Aasia on edelleen endeeminen alue, ja maksasyöpä on viidenneksi yleisin paikallinen syöpä ja kolmanneksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja Hongkongin syöpärekisterin mukaan.(2) Vaikka resektio, radiofrekvenssiablatiivi (RFA) ja maksansiirto edustavat parantumisen mahdollisuuksia, vain 30 % potilaista on oikeutettu parantavaan paikalliseen toimenpiteeseen esiintymisen yhteydessä. Suuret, paikallisesti edenneet HCC:t edustavat erillistä aggressiivista kliinistä kulkuun liittyvää väestöä, joka aiheuttaa huonoja ennusteita ja on usein nopeasti oireellinen, ja niillä on rajoitetut hoitovaihtoehdot, mikä edustaa todellisia tyydyttämättömiä kliinisiä tarpeita.(3)

1.1 Paikallisten hoitojen nykytila paikallisesti edenneissä HCC:ssä Merkittävä osa paikallisesti edenneistä HCC-potilaista kuolee maksan sisäisten hoitojen epäonnistumisiin. Paikallisten hoitostrategioiden tehostamista on ehdotettu parantamaan selviytymistuloksia, joten paikallishoidon optimointi on ensiarvoisen tärkeää.(4) Transarteriaalinen kemioembolisointi (TACE) on edelleen laajimmin käytetty paikallinen hoitomuoto leikkaamattomissa HCC:ssä. Kasvavat todisteet ovat kuitenkin osoittaneet rajoitetun tehon suurissa kasvaimissa, ja raportoidut alhaiset vasteprosentit ovat noin 30 % suurissa (≥5 cm) tai moninodulaarisissa HCC:ssä, ja huono 2-vuotinen kokonaiselossaolo on 0 % kasvainkoolla ≥8 cm.(5)

Toisaalta säteilyhoidon tekniikat ovat kehittyneet, ja stereotaktinen kehon sädehoito (SBRT) ja selektiivinen sisäinen sädehoito (SIRT) ovat saaneet tunnustusta suurten leikkaamattomien HCC:iden hoidossa.(6) SIRT:ää on ehdotettu yhtä tehokkaaksi kuin sorafenibia HCC-potilailla, joilla on vain maksaan rajoittunut tauti, ja sillä on suotuisampi kasvainvaste ja sivuvaikutusprofiili. Viime aikoina American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on External Beam Radiotherapy (EBRT) for Primary Liver Cancers 2021 suositteli EBRT:ä mahdollisena ensilinjan hoitovaihtoehtona maksaan rajoittuneissa, parantumattomissa HCC:ssä yhdessä katetriin perustuvien hoitojen, kuten TACE:n ja SIRT:n, kanssa.(7)

Vaikka Y90 SIRT:ää pidetään Hongkongin sairaanhoitoviranomaisen standardina HCC-potilailla, joilla on kasvaimet (i) ≥8 cm, tai (ii) portaali-laskimotunkeuma, tai (iii) silloin, kun sitä käytetään siltahoitona maksansiirtoon(8), ei tällä hetkellä ole olemassa prospektiivista, suoraa vertailua paikallishoidon valinnasta, ja kasvavat todisteet vaativat paikallisesti edenneiden, leikkaamattomien kasvainten hoitoalgoritmien optimointia ja standardointia.

1.1.1 SIRT Radioembolisointi 90yttrium (Y90)-merkittyjen lasi- tai hartsimikrospherien kanssa on kansainvälisesti tunnustettu ja laajasti käytetty paikallinen hoitomuoto suurissa, leikkaamattomissa HCC:ssä. Salem et al. raportoivat vertailukelpoisia tuloksia TACE:n kanssa vasteprosentin (42 %) ja etenemisajan (7,9 kuukautta) suhteen 291 potilaan otoksessa, jossa keskimääräinen kasvainkoko oli 7 cm, ja hyväksyttävillä myrkyllisyyksillä.(9) Hongkongin sairaanhoitoviranomaisen standardi-indikaationa Y90 SIRT:ää harkitaan HCC-potilailla, joilla on kasvaimet (i) ≥8 cm, tai (ii) portaali-laskimotunkeuma, tai (iii) silloin, kun sitä käytetään siltahoitona maksansiirtoon.(8)

Kuitenkin hinta- ja saatavuushuolenaiheet ovat rajoittaneet sen käyttöä, erityisesti pandemialueilla ja/tai kehittyvissä maissa. Lisäksi tarvitaan tiukempaa seulontaa SIRT:n kelpoisuuskriteerien täyttämiseksi. Erityisesti vaaditaan esihoidon Technetium-99m (99mTc) makroagregoitu albumiini (MAA) -skannaus alustavana seulontana, jossa vain potilaat, joilla ei ole merkittävää maksa-valtimoverenvirtauksen keuhko-ohittumista, katsotaan kelvollisiksi. Vaikka HCC-potilailla todettiin korkeampi keskimääräinen keuhko-ohitusosuus (LSF) kuin muissa levinneissä maksasyövissä, jopa 21,4 % oli kelvottomia Y90:lle liian korkean LSF:n vuoksi.(10)

1.1.2 TACE SBRT:n kanssa SBRT maksassa on noussut lupaavaksi paikallishoidoksi paikallisesti edenneiden HCC-potilaiden hoidossa. Vaikka TACE yksinään saattaa olla alitehokas suurten, leikkaamattomien HCC:iden hoidossa, meta-analyysit päättelivät, että yhdistelmä TACE ja EBRT parantaa kokonaiselossaoloa verrattuna pelkkään TACE:en.(11) Lisäksi retrospektiivinen tutkimus potilaista, joilla oli leikkaamattomia HCC:itä ja keskimääräinen kasvainkoko 8,5 cm (5,1–21 cm), osoitti merkitsevästi paremman 5-vuotisen kokonaiselossaolon 46,9 % vs 32,9 % niillä, jotka saivat yhdistelmähoitoa TACE ja SBRT verrattuna pelkkään SBRT:hen.(12)

American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on EBRT for Primary Liver Cancers ehdollisesti suositteli EBRT:n käyttöä potilailla, joilla on maksaan rajoittuneita, monipesäkkeitä ja/tai leikkaamattomia HCC:itä, makroverisuonitunkeumalla tai ilman, joko yksinään tai sekvenssissä muiden katetriin perustuvien hoitojen kanssa.(7) Suhteellisen korkea saatavuus ja vähemmän kalliit sädehoito- ja TACE-interventioradiologian laitteet ovat edustaneet erittäin houkuttelevaa hoitovaihtoehtoa.

Aikaisempaa paikallista työtä on tehty. Raportoitiin huomattavasti parantuneesta kasvainvastuksesta ja selviytymishyödyistä samankaltaisilla myrkyllisyyksillä sekvenssimäisen yksittäisen kurssin TACE:n jälkeen SBRT:n avulla verrattuna pelkkään TACE-ryhmään propensity score -sovitusanalyysin avulla.(13) Myöhemmin julkaistussa 2020 tutkimuksessa arvioitiin 55 peräkkäistä potilasta suurilla (≥10 cm) HCC:illa, joiden keskimääräinen kasvainkoko oli 15,3 cm (vaihteluväli 10,0–25,7 cm) Tuen Mun Hospitalissa vuosina 2007–2017 saaneet sekvenssimäisen TACE:n ja hypofraktioitu kuvantohjattu sädehoito (HIGRT), ja 1-vuotinen paikallinen kenttäsisäinen etenemisvapaa selviytyminen (PFS) oli 57,4 % (95 % CI = 40,8 %–74,0 %). Huomionarvoista on, että 27 % hoidon vastaajista saavutti merkittävän kasvainalennuksen ja kävi myöhemmän parantavan resektion, saavuttaen merkitsevästi pidemmän kokonaiselossaolon 41,2 kuukautta (95 % CI, 19,1–63,2 kuukautta) verrattuna niihin, jotka eivät käyneet leikkausta. (14) Tällaiset tulokset ovat myös linjassa Hongkongin konsensuslausuntojen kanssa leikkaamattomista HCC:istä 2021 ohjeistuksissa, jotka vahvistavat yhdistelmä TACE:n ja SBRT:n roolin.(15)

1.1.3 Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) Vaikka systeemistä hoitoa pidetään myös standardina hoitovaihtoehtona paikallisesti edenneissä, leikkaamattomissa HCC:ssä,(16) vasteprosentit olivat maltilliset jopa immunoterapia-ajan jälkeen, vaihdellen 5–40 %.(17,18) Atezolizumab, ohjelmoitu kuolemanligandi 1 (PD-L1) -estäjä, yhdistettynä bevacizumabiin, monoklonaaliseen vasta-aineeseen verisuonen endoteelikasvutekijää (VEGF) vastaan, on ensisijainen ensilinjan hoitovaihtoehto IMbrave150-kokeen perustamisen jälkeen.(18) Vasteprosentti 27,3 % (95 % CI, 7,4–18,0 %), vaikka selviytymishyötyjä on, vaatii tarpeen lisäparannuksille.(18)

1.2 Paikallisen ja systeemisen hoidon uusi yhdistelmä ja mahdollinen kirurginen konversio paikallisesti edenneissä HCC:ssä

Kehittyvät todisteet viittaavat siihen, että alustavan maksaan suunnatun hoidon käyttö systeemisen hoidon yhdistelmän jälkeen saattaa saavuttaa onnistuneen kasvainalennuksen paikallisesti edenneissä HCC:ssä, johten parantaviin leikkauksiin ja parantuneeseen selviytymiseen. Satunnaistettu, monikeskuksinen, vaihe 3 NRG/RTOG 1112 -koe raportoi, että SBRT:n lisääminen sorafenibiin on parantanut kokonaiselossaoloa, etenemisvapaata selviytymistä ja etenemisaikaa edenneissä HCC-potilaissa verrattuna pelkkään sorafenibiin, ilman merkittävää haittatapahtumien lisäystä.(19) Toinen äskettäinen prospektiivinen yksisuuntainen, yksikeskuksinen, vaihe 2 NASIR-HCC -tutkimus osoitti kirurgisen konversion (9,5 %), osittaisen vasteen (PR) (16,7 %) ja objektiivisen vasteen (OR) (41,5 %; 95 % CI: 26,3–57,9 %) prosentit, samoin kuin keskimääräinen etenemisaika (mTTP) 8,8 kuukautta (95 % CI: 7,0–10,5 kuukautta) ja keskimääräinen kokonaiselossaolo (mOS) 20,9 kuukautta (95 % CI: 17,7–24,1 kuukautta) 42 potilaalla, joilla oli HCC:t, jotka ylittivät 5 cm tai olivat monipesäkkeitä yli seitsemän kriteerin, ja jotka hoidettiin SIRT:llä, jota seurasi nivolumab-yhdistelmähoito.(20)

Lisäksi paikallinen tutkimus on nousemassa. Julkaistu START-FIT-tutkimus Lancet Gastroenterology and Hepatology -lehdessä oli prospektiivinen yksisuuntainen, monikeskuksinen vaihe 2 -koe, joka osoitti uuden, sekvenssimäisen TACE-SBRT-immunoterapia (avelumab) -lähestymistavan alustavan onnistumisen. Lupaavat konversion (55 %), täydellisen vasteen (CR) (42 %) ja objektiivisen vasteen (OR) (66,7 %; 95 % CI: 48,2–82,0 %) prosentit, samoin kuin suotuisat keskimääräinen etenemisvapaa selviytyminen (mPFS) 20,7 kuukautta (95 % CI: 14,6–26,8 kuukautta) ja keskimääräinen kokonaiselossaolo (mOS) 30,3 kuukautta (95 % CI: 22,7–37,8 kuukautta) saavutettiin 33 potilaalla, joilla oli paikallisesti edenneitä, alustavasti leikkaamattomia HCC:itä, joiden keskimääräinen koko oli 15,1 cm (vaihteluväli: 5,3–31,1 cm). Myrkyllisyysprofiili oli myös suotuisa, mikä osoittaa yhdistelmä TACE-SBRT:n ja immunoterapiahoidon turvallisuuden ja tehon. (21) Sen jälkeen kaksi propensity score -sovitusanalyysiä, joista toinen oli Liver Cancer -lehdessä, osoitti merkitsevästi parantuneet kokonaiselossaoloprosentit SBRT-immunoterapialla verrattuna pelkkään TACE:en (2-vuotinen kokonaiselossaolo 80,4 % vs. 8,3 %) ja pelkkään SBRT:hen (3-vuotinen kokonaiselossaolo 62,9 % vs. 43,4 %) vastaavasti. (22,23)

Vaikka sekvenssimäisen paikallis-systeemisen hoidon odotetaan olevan synergistinen, suoraa vertailua erityyppisistä paikallishoitoperustista puuttuu. Optimaalisen paikallis-systeemisen hoitostrategian määrittäminen on siksi olennainen osa mahdollisen kirurgisen konversion saavuttamiseksi ja merkittävien selviytymishyötyjen avaamiseksi.

Koska yhdistelmä TACE:n ja SBRT:n tulokset ovat numeerisesti suotuisampia verrattuna SIRT:n tuloksiin, vertailu sekvenssimäisen TACE-SBRT:n ja Y90 SIRT:n välillä olisi siis seuraava looginen tutkimuslähestymistapa. Tavoitteenamme on suorittaa prospektiivinen koe suoralla vertailulla yhdistelmä TACE-SBRT:n ja Y90 SIRT:n välillä standardina paikallishoitona yhdessä immunoterapia-yhdistelmähoidon kanssa paikallisesti edenneissä HCC:ssä.

Tällä projektilla on merkittävä vaikutus HCC:n hoidossa (1) paikallishoidon roolin vahvistamisen kautta immunoterapia-ajan jälkeen, (2) valoa paikallisten ja kansainvälisten ohjeistusten sisällyttämiseen paikallishoitoa ensilinjan hoitoon paikallisesti edenneissä HCC-potilaissa, ja (3) mahdollisesti merkittävien, kestävien selviytymishyötyjen avaamisen kautta optimaalisen paikallis-systeemisen hoitoyhdistelmän synergististen vaikutusten ansiosta paikallisesti edenneiden HCC-potilaiden keskuudessa, joiden ennuste on varautunut ja hoitovaihtoehdot rajoitettuja.