국소 진행성, 절제 불가능한 간세포암종(HCC)에 대한 SBRT 및 SIRT와 면역관문억제제 병합요법의 비교 (BIIRTH) (BIIRTH)

1. 배경

간세포암종(HCC)은 전 세계적으로 주요 건강 위협으로, 전 세계 암 발생률에서 6위, 암 사망률에서 3위를 차지합니다.(1) 동남아시아는 여전히 풍토병 지역으로, 홍콩 암 등록부에 따르면 간암은 지역 암 발생률에서 5위, 암 사망률에서 3위를 차지합니다.(2) 절제술, 고주파 열치료(RFA) 및 간 이식이 치료 가능성을 나타내지만, 내원 시점에서 국소 치료적 중재를 받을 수 있는 환자는 30%에 불과합니다. 크고 국소 진행성 HCC는 예후가 좋지 않은 공격적인 임상 경과를 보이는 별개의 집단으로, 종종 빠르게 증상이 나타나며, 치료 옵션이 제한되어 진정한 미충족 임상적 필요를 나타냅니다.(3)

1.1 국소 진행성 HCC에 대한 국소 치료법의 현재 상황 상당수의 국소 진행성 HCC 환자는 간내 치료 실패로 사망합니다. 생존 결과 개선을 위해 국소 치료 전략 강화가 제안되었으며, 따라서 국소 치료법 최적화가 매우 중요합니다.(4) 경동맥 화학색전술(TACE)은 절제 불가능한 HCC에서 가장 널리 채택된 국소 치료 방식입니다. 그러나 증가하는 증거는 큰 종양에서 제한된 효능을 보여주었으며, 크거나(≥5cm) 다결절성 HCC에서 약 30%의 낮은 반응률과 2년 전체 생존율이 종양 크기 ≥8cm에서 0%로 보고되었습니다.(5)

반면, 방사선 치료 기술이 발전하여, 체부 정위 방사선 치료(SBRT)와 선택적 내부 방사선 치료(SIRT)가 큰 절제 불가능한 HCC 치료에서 인정받고 있습니다.(6) SIRT는 간 전이만 있는 HCC 환자에서 소라페닙과 동등한 효과가 있으며, 더 유리한 종양 반응과 부작용 프로필을 보입니다. 최근, 미국 방사선 종양학회(ASTRO)의 원발성 간암에 대한 외부 방사선 치료(EBRT) 임상 진료 지침 2021은 TACE 및 SIRT를 포함한 카테터 기반 치료와 함께 간에 국한된 불치성 HCC에서 EBRT를 잠재적 1차 치료 옵션으로 권장했습니다.(7)

Y90 SIRT는 (i) 종양 크기 ≥8cm, 또는 (ii) 문맥 침범 존재, 또는 (iii) 간 이식을 위한 교량 치료로서 HCC 환자에서 병원청의 표준으로 간주되지만,(8) 현재 국소 치료법 선택에 대한 전향적, 직접 비교 연구는 없으며, 증가하는 증거는 국소 진행성, 절제 불가능한 종양에 대한 치료 알고리즘 최적화와 표준화를 촉구합니다.

1.1.1 SIRT 90이트륨(Y90)으로 표지된 유리 또는 수지 미소구체를 이용한 방사선색전술은 크고 절제 불가능한 HCC 중 국제적으로 인정받고 널리 시행되는 국소 치료 방식입니다. Salem 등은 중앙값 종양 크기 7cm인 291명 환자 샘플에서 반응률(42%)과 진행 시간(7.9개월) 측면에서 TACE와 비슷한 결과를 허용 가능한 독성과 함께 보고했습니다.(9) 병원청의 표준 적응증으로, Y90 SIRT는 (i) 종양 크기 ≥8cm, 또는 (ii) 문맥 침범 존재, 또는 (iii) 간 이식을 위한 교량 치료로서 HCC 환자에서 고려됩니다.(8)

그러나 가격과 접근성 문제가 특히 팬데믹 지역 및/또는 개발도상국에서 적용을 제한해 왔습니다. 또한, SIRT 적격 기준을 충족하기 위해 더 엄격한 선별이 필요합니다. 특히, 치료 전 테크네튬-99m(99mTc) 거대응집 알부민(MAA) 스캔이 초기 선별로 필요하며, 이때 간동맥 혈류의 유의한 폐 분로가 없는 환자만 적격으로 간주됩니다. HCC 환자가 다른 전이성 간 종양보다 더 높은 중앙값 폐 분로 비율(LSF)을 보였으며, 지나치게 높은 LSF로 인해 최대 21.4%가 Y90에 부적격이었습니다.(10)

1.1.2 TACE와 SBRT SBRT 간 치료는 국소 진행성 HCC 환자에서 유망한 국소 치료로 부상했습니다. TACE 단독으로는 크고 절제 불가능한 HCC 치료에 최적이 아닐 수 있지만, 메타분석은 TACE와 EBRT 병용이 TACE 단독에 비해 전체 생존율(OS) 개선을 결론지었습니다.(11) 더욱이, 절제 불가능한 HCC와 중앙값 종양 크기 8.5cm(5.1-21cm)를 가진 환자의 후향적 연구는 TACE와 SBRT 병용군이 SBRT 단독군에 비해 5년 OS율이 46.9% 대 32.9%로 유의하게 더 좋음을 보여주었습니다.(12)

미국 방사선 종양학회(ASTRO)의 원발성 간암에 대한 EBRT 임상 진료 지침은 대혈관 침범 유무와 관계없이 간에 국한된 다발성 및/또는 절제 불가능한 HCC 환자에서 EBRT 사용을 다른 카테터 기반 치료와 단독 또는 순차적으로 사용하는 것을 조건부로 권장했습니다.(7) 상대적으로 높은 접근성, 덜 비싼 방사선 치료 및 TACE 중재적 영상의학 시설은 매우 매력적인 치료 옵션을 나타냈습니다.

이전 국내 연구가 수행되었습니다. 순차적 단일 과정 TACE 후 SBRT가 TACE 단독군에 비해 유사한 독성으로 상당히 향상된 항종양 반응과 생존 이점을 보인다는 것이 성향 점수 매칭 분석으로 보고되었습니다.(13) 이후, 2007-2017년 동안 튼문 병원에서 순차적 TACE와 저분할 영상 유도 방사선 치료(HIGRT)를 받은 크기(≥10 cm) HCC 중 중앙값 종양 크기 15.3cm(범위, 10.0-25.7cm)인 55명의 연속 환자를 평가한 2020년 발표 연구는 1년 국소 장내 무진행 생존율(PFS)이 57.4%(95% CI = 40.8%-74.0%)였습니다. 주목할 점으로, 치료 반응자의 27%가 현저한 종양 병기 하강을 달성하고 후속 치료적 절제술을 받아 수술을 받지 않은 환자에 비해 41.2개월(95% CI, 19.1-63.2개월)의 유의하게 연장된 OS를 달성했습니다. (14) 이러한 결과는 TACE와 SBRT 병용의 역할을 확증하는 2021년 홍콩 불치성 HCC 합의 진술과도 일치합니다.(15)

1.1.3 면역 관문 억제제(ICI) 전신 치료 또한 국소 진행성, 절제 불가능한 HCC에서 표준 치료 옵션으로 간주되지만,(16) 면역 치료 시대 이후에도 반응률은 5-40% 범위로 보통 수준이었습니다.(17,18) 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제인 아테졸리주맙과 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 단일클론 항체인 베바시주맙의 병용은 IMbrave150 시험 설립 이후 선호되는 1차 치료 옵션입니다.(18) 반응률이 27.3%(95% CI, 7.4-18.0%)로, 생존 이점 존재에도 불구하고, 추가 개선 필요성을 촉구합니다.(18)

1.2 국소 진행성 HCC에서 국소 및 전신 치료의 새로운 병용 및 잠재적 수술 전환

진화하는 증거는 선행 간 지향 치료 적용 후 전신 치료 병용이 국소 진행성 HCC에서 성공적인 종양 병기 하강을 달성하여 치료적 수술과 개선된 생존으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 무작위, 다기관, 3상 NRG/RTOG 1112 시험은 소라페닙에 SBRT 추가가 진행성 HCC 환자에서 소라페닙 단독에 비해 OS, PFS 및 진행 시간(TTP)을 개선했으며, 유의한 부작용 증가 없음을 보고했습니다.(19) 또 다른 최근 전향적 단일 군, 단일 기관, 2상 NASIR-HCC 연구는 SIRT 후 니볼루맙 병용 치료를 받은 최대 7 기준을 초과하는 5cm 이상 또는 다발성 HCC 42명 환자에서 수술 전환율(9.5%), 부분 반응(PR)(16.7%) 및 객관적 반응(OR)(41.5%; 95% CI: 26.3-57.9%), 뿐만 아니라 중앙값 진행 시간(mTTP) 8.8개월(95% CI: 7.0-10.5개월) 및 중앙값 전체 생존(mOS) 20.9개월(95% CI: 17.7-24.1개월)을 보여주었습니다.(20)

더욱이, 국내 연구가 부상하고 있습니다. Lancet Gastroenterology and Hepatology에 발표된 START-FIT 연구는 새로운 순차적 TACE-SBRT-면역 치료(아벨루맙) 접근법의 초기 성공을 보여주는 전향적 단일 군, 다기관 2상 시험이었습니다. 중앙값 크기 15.1cm(범위: 5.3-31.1cm)의 국소 진행성, 선행 불가능한 HCC 33명 환자에서 전환율(55%), 완전 반응(CR)(42%) 및 객관적 반응(OR)(66.7%; 95% CI: 48.2-82.0%), 뿐만 아니라 유리한 중앙값 무진행 생존(mPFS) 20.7개월(95% CI: 14.6-26.8개월) 및 중앙값 전체 생존(mOS) 30.3개월(95% CI: 22.7-37.8개월)을 달성했습니다. 독성 프로필 또한 유리하여, 우리의 TACE-SBRT와 면역 치료 병용 치료의 안전성과 효능을 입증했습니다. (21) 이후, Liver Cancer에 발표된 것을 포함한 두 건의 성향 점수 매칭 분석이 각각 TACE 단독(2년 OS 80.4% 대 8.3%) 및 SBRT 단독(3년 OS 62.9% 대 43.4%)에 비해 SBRT-면역 치료의 유의하게 개선된 OS율을 보여주었습니다. (22,23)

순차적 국소-전신 치료가 상승 효과가 있을 것으로 예상되지만, 다른 유형의 국소 치료 기반에 대한 직접 비교는 부족합니다. 따라서 최적의 국소-전신 치료 전략 결정은 잠재적 수술 전환 달성과 주요 생존 이점 해제에 필수적입니다.

TACE와 SBRT 병용 결과가 SIRT 결과에 비해 수치적으로 유리하므로, 순차적 TACE-SBRT 대 Y90 SIRT 비교가 다음 논리적 조사 접근법이 될 것입니다. 우리는 국소 진행성 HCC에서 표준 국소 치료로서 병용 TACE-SBRT 대 Y90 SIRT에 대한 직접 비교와 병용 면역 치료를 포함한 전향적 시험 수행을 목표로 합니다.

이 프로젝트는 (1) 면역 치료 시대 이후 국소 치료의 역할 확립, (2) 국소 진행성 HCC 환자에서 1차 치료에 국소 치료 통합에 대한 국내 및 국제 지침에 빛을 비추고, (3) 예후가 불확실하고 치료 옵션이 제한된 국소 진행성 HCC 환자 중 최적의 국소-전신 치료 병용의 상승 효과를 통해 주요, 지속적인 생존 이점 해제를 통해 HCC 관리에 상당한 영향을 미칩니다.