Sammenligning af SBRT og SIRT med kombinationsimmunterapi for lokalt-avancerede, ikke-resekable HCC (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Baggrund

Hepatocellulært karcinom (HCC) udgør en stor global sundhedstrussel og rangerer som sjette mest hyppige kræfttype i verden og tredje i kræftdødelighed.(1) Sydøstasien forbliver endemisk, hvor leverkræft rangerer som femte og tredje i lokal kræftincidens og dødelighed henholdsvis ifølge Hong Kong Cancer Registry.(2) Selvom resektion, radiofrekvensablation (RFA) og levertransplantation repræsenterer kurative muligheder, er kun 30% af patienter kvalificerede til kurativ lokal intervention ved præsentation. Store, lokalt fremskredne HCC udgør en særlig population med aggressiv klinisk forløb, som giver dårlige prognoser og er ofte hurtigt symptomatiske, med begrænsede behandlingsmuligheder og repræsenterer reelle uopfyldte kliniske behov.(3)

1.1 Nuværende landskab for lokoregionale terapier til lokalt fremskredent HCC En betydelig population af lokalt fremskredne HCC-patienter dør af intrahepatiske behandlingsfiaskoer. Intensivering af lokale behandlingsstrategier er blevet foreslået for at forbedre overlevelsesudfald, hvorfor optimering af lokoregional terapi er af afgørende betydning.(4) Transarteriel kemembolisering (TACE) forbliver den mest udbredte lokale behandlingsmodalitet ved ikke-resekable HCC. Voksende evidens har dog vist begrænset effektivitet blandt store tumores, med rapporterede lave responsrater på omkring 30% blandt store (≥5cm) eller multinodulære HCC og dårlig 2-års overlevelse på 0% for tumorstørrelser ≥8 cm.(5)

På den anden side har radioterapiteknikker udviklet sig, med stereotaktisk kropsradioterapi (SBRT) og selektiv intern radioterapi (SIRT) der opnår anerkendelse i behandlingen af store ikke-resekable HCC.(6) SIRT er blevet foreslået at være lige så effektiv som sorafenib hos HCC-patienter med kun leverinvolvering med mere favorable tumorrespons og bivirkningsprofil. For nylig anbefalede American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on External Beam Radiotherapy (EBRT) for Primary Liver Cancers 2021 EBRT som en potentiel førstelinjebehandlingsmulighed i leverbegrænset, uhelbredeligt HCC sammen med kateterbaserede terapier inklusive TACE og SIRT.(7)

Mens Y90 SIRT betragtes som Hospital Authority's standard hos HCC-patienter med tumores (i) ≥8cm, eller (ii) tilstedeværelse af portalveneinvasion, eller (iii) som broterapi til levertransplantation(8), er der i øjeblikket ingen prospektiv, direkte sammenligning om valget af lokoregional terapi, og voksende evidens opfordrer til optimering og standardisering af behandlingsalgoritmer for lokalt fremskredne, ikke-resekable tumores.

1.1.1 SIRT Radioembolisering med 90yttrium (Y90)-mærkede glas- eller harpiksmikrokugler har været en internationalt anerkendt og bredt praktiseret lokal behandlingsmodalitet blandt store, ikke-resekable HCC. Salem et al rapporterede sammenlignelige resultater med TACE med hensyn til responsrate (42%) og tid-til-progression (7,9 måneder) for en stikprøve på 291 patienter med median tumorstørrelser på 7 cm med acceptable toksiciteter.(9) Som Hospital Authority's standardindikation overvejes Y90 SIRT hos HCC-patienter med tumores (i) ≥8cm, eller (ii) tilstedeværelse af portalveneinvasion, eller (iii) som broterapi til levertransplantation.(8)

Dog har pris- og adgangsbekymringer begrænset dens anvendelse, især i pandemiområder og/eller udviklingslande. Derudover kræves mere omhyggelig screening for at opfylde kvalifikationskriterierne for SIRT. Især kræves en pre-behandling Technetium-99m (99mTc) makroaggregated albumin (MAA) scanning som indledende screening, hvor kun patienter uden signifikant lungeshunting af leberarterieblodflow betragtes som kvalificerede. Mens HCC-patienter blev fundet at have højere median lungeshuntfraktion (LSF) end andre metastatiske lebertumores, var så højt som 21,4% ikke kvalificerede til Y90 på grund af ekstremt høj LSF.(10)

1.1.2 TACE med SBRT SBRT lever er opstået som en lovende lokal terapi hos patienter med lokalt fremskredent HCC. Mens TACE alene kan være suboptimal i behandlingen af store, ikke-resekable HCC, konkluderede metaanalyser en forbedring i OS med kombination TACE og EBRT sammenlignet med TACE alene.(11) Yderligere demonstrerede en retrospektiv undersøgelse af patienter med ikke-resekable HCC og en median tumorstørrelse på 8,5cm (5,1-21cm) en signifikant bedre 5-års OS rate på 46,9% vs 32,9% blandt dem der modtog kombination TACE og SBRT versus SBRT alene.(12)

American Society for Radiation Oncology (ASTRO) klinisk praksisvejledning om EBRT for primær leverkræft betingelsesvist anbefalede brugen af EBRT hos patienter med leverbegrænset, multifokal og/eller ikke-resekabel HCC, med eller uden makrovaskulær invasion, enten alene eller sekventielt med andre kateterbaserede terapier.(7) Den relativt høje adgang, mindre dyre RT og TACE interventionsradiologifaciliteter har repræsenteret en meget attraktiv behandlingsmulighed.

Tidligere lokalt arbejde er blevet udført. En væsentligt forbedret anti-tumorrespons og overlevelsesfordele med lignende toksiciteter ved hjælp af sekventielt enkeltkursus af TACE efterfulgt af SBRT sammenlignet med TACE alene-gruppen ved propensity score matched analyse blev rapporteret.(13) Efterfølgende demonstrerede en publiceret 2020 undersøgelse evaluerende 55 konsekutive patienter med store (≥10 cm) HCC af median tumorstørrelser 15,3cm (område, 10,0-25,7cm) der modtog sekventiel TACE og hypofraktioneret billedguidet radioterapi (HIGRT) på Tuen Mun Hospital under 2007-2017 med en 1-års lokal in-field progressionsfri overlevelse (PFS) rate på 57,4% (95% CI = 40,8%-74,0%). Bemærkelsesværdigt opnåede 27% af behandlingsrespondenter bemærkelsesværdig tumor nedstaging og gennemgik efterfølgende kurativ resektion, hvilket opnåede en signifikant forlænget OS på 41,2 måneder (95% CI, 19,1-63,2 måneder) sammenlignet med dem uden kirurgi. (14) Sådanne resultater er også i overensstemmelse med Hong Kong konsensuserklæringer om ikke-resekabel HCC 2021 retningslinjer der bekræfter rollen af kombination TACE og SBRT.(15)

1.1.3 Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) Mens systemisk terapi også betragtes som en standard terapeutisk mulighed i lokalt fremskredent, ikke-resekabel HCC,(16) var responsrater beskedne selv i post-immunoterapi æraen, spændende fra 5-40%.(17,18) Atezolizumab, en programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor, i kombination med bevacizumab, et monoklonalt antistof mod vascular endothelial growth factor (VEGF), er den foretrukne førstelinjebehandlingsmulighed siden etableringen af IMbrave150 forsøget.(18) Responsraten på 27,3% (95% CI, 7,4-18,0%), til trods for tilstedeværelsen af overlevelsesfordele, opfordrer til behov for yderligere forbedring.(18)

1.2 Opkommende kombination af lokoregional og systemisk terapi og potentiel kirurgisk konvertering i lokalt fremskredent HCC

Udviklende evidens tyder på at initial leverrettet terapi anvendelse efterfulgt af systemisk terapi kombination kunne opnå succesfuld tumor nedstaging i lokalt fremskredent HCC der fører til kurative operationer og forbedret overlevelse. Det randomiserede, multicentre, fase 3 NRG/RTOG 1112 forsøg rapporterede at tilføjelsen af SBRT til sorafenib har forbedret OS, PFS og TTP i fremskreden HCC patienter versus Sorafenib alene, uden signifikant stigning i bivirkninger.(19) En anden nylig prospektiv enkeltarm, enkeltcenter, fase 2 NASIR-HCC undersøgelse demonstrerede rater af kirurgisk konvertering (9,5%), partiellt respons (PR) (16,7%) og OR (41,5%; 95% CI: 26,3-57,9%), samt median tid til progression (mTTP) på 8,8 måneder (95% CI: 7,0-10,5 måneder) og mOS på 20,9 måneder (95% CI: 17,7-24,1 måneder) i 42 patienter med HCC over 5cm eller multiple ud over up-to-seven kriterier behandlet med SIRT efterfulgt af nivolumab kombinationsterapi.(20)

Desuden opstår lokal forskning. Den publicerede START-FIT undersøgelse i Lancet Gastroenterology and Hepatology var et prospektivt enkeltarm, multicentre fase 2 forsøg der demonstrerede indledende succes af den nye, sekventielle TACE-SBRT-immunoterapi (avelumab) tilgang. Lovende rater af konvertering (55%), komplet respons (CR) (42%) og objektivt respons (OR) (66,7%; 95% CI: 48,2-82,0%), samt favorable mPFS på 20,7 måneder (95% CI: 14,6-26,8 måneder) og median overall survival (mOS) på 30,3 måneder (95% CI: 22,7-37,8 måneder) blev opnået i 33 patienter med lokalt fremskredent, initialt ikke-resekabel HCC af median størrelser 15,1cm (område: 5,3-31,1cm). Toksicitetsprofil var også favorable, herved demonstrerende sikkerheden og effektiviteten af vores kombination TACE-SBRT og immunoterapi behandling. (21) Siden da har to propensity score matching analyser, hvoraf en var i Liver Cancer, demonstreret en signifikant forbedret OS rater af SBRT-immunoterapi sammenlignet med TACE alene (2-års OS 80,4% vs. 8,3%), og SBRT alene (3-års OS 62,9% vs. 43,4%) henholdsvis. (22,23)

Mens sekventiel lokal-systemisk terapi forventes at være synergistisk, mangler direkte sammenligning på de forskellige typer af lokal terapi backbone. Bestemmelse af den optimale lokosystemiske behandlingsstrategi er derfor integreret for at opnå potentiel kirurgisk konvertering og frigøre større overlevelsesfordele.

Med resultater af kombination TACE og SBRT der er numerisk favorable sammenlignet med SIRT, ville en sammenligning af sekventiel TACE-SBRT versus Y90 SIRT derfor være den næste logiske undersøgelsestilgang. Vi sigter mod at gennemføre et prospektivt forsøg med direkte sammenligning på kombinations TACE-SBRT versus Y90 SIRT som standard lokoregional terapi, sammen med kombinations immunoterapi behandling blandt lokalt fremskredent HCC.

Dette projekt har betydelig indvirkning på HCC håndtering via (1) etablering af rollen af lokoregional terapi i post-immunoterapi æraen, (2) kaste lys over lokale og internationale retningslinjer for inkorporering af lokoregional terapi til førstelinjebehandling i lokalt fremskredne HCC patienter, og (3) potentielt frigøre større, varige overlevelsesfordele gennem de synergistiske effekter af optimal lokal-systemisk terapi kombination blandt patienter med lokalt fremskredent HCC hvis prognose er beskyttet og behandlingsmulighed er begrænset.