Vergleich von SBRT und SIRT mit kombinierter IO für lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare HCCs (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Hintergrund

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt eine große globale Gesundheitsbedrohung dar und belegt weltweit den sechsten Platz bei der Krebsinzidenz und den dritten Platz bei den Krebssterblichkeitsraten.(1) Südostasien bleibt endemisch, wobei Leberkrebs laut dem Hongkonger Krebsregister den fünften bzw. dritten Platz bei der lokalen Krebsinzidenz und -sterblichkeit einnimmt.(2) Während Resektion, Radiofrequenzablation (RFA) und Lebertransplantation Heilungschancen darstellen, kommen bei Diagnosestellung nur 30% der Patienten für eine kurative lokale Intervention in Frage. Große, lokal fortgeschrittene HCCs stellen eine eigene Population mit aggressiven klinischen Verläufen dar, die eine schlechte Prognose mit sich bringen, oft schnell symptomatisch werden, nur begrenzte Behandlungsoptionen bieten und einen echten ungedeckten klinischen Bedarf darstellen.(3)

1.1 Aktuelle Situation der lokoregionalen Therapien bei lokal fortgeschrittenem HCC Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC verstirbt an intrahepatischen Therapieversagen. Es wurde vorgeschlagen, lokale Behandlungsstrategien zu intensivieren, um die Überlebensergebnisse zu verbessern, daher ist die Optimierung der lokoregionalen Therapie von größter Bedeutung.(4) Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) bleibt die am weitesten verbreitete lokale Behandlungsmethode bei nicht resektablen HCCs. Zunehmende Evidenz hat jedoch eine begrenzte Wirksamkeit bei großen Tumoren gezeigt, mit berichteten niedrigen Ansprechraten von etwa 30% bei großen (≥5 cm) oder multinodulären HCCs und einer schlechten 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 0% für Tumorgrößen ≥8 cm.(5)

Auf der anderen Seite haben sich die Strahlentherapietechniken weiterentwickelt, wobei die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) bei der Behandlung von großen nicht resektablen HCCs an Anerkennung gewinnen.(6) Es wurde vorgeschlagen, dass SIRT bei HCC-Patienten mit ausschließlichem Leberbefall ebenso wirksam ist wie Sorafenib, mit einer günstigeren Tumoransprechrate und einem besseren Nebenwirkungsprofil. Kürzlich empfahl die Leitlinie der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) zur klinischen Praxis für externe Strahlentherapie (EBRT) bei primären Leberkrebserkrankungen 2021 die EBRT als potenzielle First-Line-Therapieoption bei leberbegrenzten, nicht heilbaren HCCs neben katheterbasierten Therapien einschließlich TACE und SIRT.(7)

Während Y90 SIRT als Standard der Hospital Authority bei HCC-Patienten mit Tumoren (i) ≥8 cm, oder (ii) Vorliegen einer Pfortaderinvasion, oder (iii) als Bridging-Therapie zur Lebertransplantation gilt(8), gibt es derzeit keinen prospektiven, direkten Vergleich zur Wahl der lokoregionalen Therapie, und zunehmende Evidenz fordert eine Optimierung und Standardisierung von Behandlungsalgorithmen für lokal fortgeschrittene, nicht resektable Tumoren.

1.1.1 SIRT Die Radioembolisation mit 90Yttrium (Y90)-markierten Glas- oder Harzmikrosphären ist eine international anerkannte und weit verbreitete lokale Behandlungsmethode bei großen, nicht resektablen HCCs. Salem et al. berichteten über vergleichbare Ergebnisse zur TACE in Bezug auf Ansprechrate (42%) und Zeit bis zur Progression (7,9 Monate) für eine Stichprobe von 291 Patienten mit mittleren Tumorgrößen von 7 cm und akzeptablen Toxizitäten.(9) Als Standardindikation der Hospital Authority wird Y90 SIRT bei HCC-Patienten mit Tumoren (i) ≥8 cm, oder (ii) Vorliegen einer Pfortaderinvasion, oder (iii) als Bridging-Therapie zur Lebertransplantation in Betracht gezogen.(8)

Allerdings haben Preis- und Zugänglichkeitsbedenken ihre Anwendung eingeschränkt, insbesondere in Pandemiegebieten und/oder Entwicklungsländern. Darüber hinaus ist ein rigoroseres Screening erforderlich, um die Eignungskriterien für SIRT zu erfüllen. Insbesondere ist eine prätherapeutische Technetium-99m (99mTc)-Makroaggregat-Albumin (MAA)-Szintigraphie als initiales Screening erforderlich, bei der nur Patienten ohne signifikante Lungen-Shunt-Fraktion (LSF) des hepatischen Blutflusses als geeignet gelten. Während HCC-Patienten eine höhere mediane LSF als andere metastatische Lebertumoren aufwiesen, waren bis zu 21,4% aufgrund einer übermäßig hohen LSF für Y90 ungeeignet.(10)

1.1.2 TACE mit SBRT SBRT der Leber hat sich als vielversprechende lokale Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC erwiesen. Während TACE allein bei der Behandlung von großen, nicht resektablen HCCs suboptimal sein könnte, kamen Metaanalysen zu dem Schluss, dass eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) mit der Kombination von TACE und EBRT im Vergleich zu TACE allein erreicht wird.(11) Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Studie bei Patienten mit nicht resektablen HCCs und einer mittleren Tumorgröße von 8,5 cm (5,1-21 cm) eine signifikant bessere 5-Jahres-OS-Rate von 46,9% vs. 32,9% bei denen, die eine Kombination aus TACE und SBRT gegenüber SBRT allein erhielten.(12)

Die Leitlinie der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) zur klinischen Praxis für EBRT bei primären Leberkrebserkrankungen empfahl bedingt den Einsatz von EBRT bei Patienten mit leberbegrenzten, multifokalen und/oder nicht resektablen HCCs, mit oder ohne makrovaskulärer Invasion, entweder allein oder in Sequenz mit anderen katheterbasierten Therapien.(7) Die relativ hohe Zugänglichkeit, weniger teure RT- und TACE-interventionelle radiologische Einrichtungen haben eine sehr attraktive Behandlungsoption dargestellt.

Vorherige lokale Arbeiten wurden durchgeführt. Es wurde über ein deutlich verbessertes antitumorales Ansprechen und Überlebensvorteile mit ähnlichen Toxizitäten durch eine sequenzielle Einmal-TACE gefolgt von SBRT im Vergleich zur TACE-Allein-Gruppe mittels Propensity-Score-Matched-Analyse berichtet.(13) Anschließend zeigte eine veröffentlichte Studie aus dem Jahr 2020, die 55 konsekutive Patienten mit großen (≥10 cm) HCCs mit mittleren Tumorgrößen von 15,3 cm (Bereich: 10,0-25,7 cm) untersuchte, die zwischen 2007 und 2017 im Tuen Mun Hospital eine sequenzielle TACE und hypofraktionierte bildgeführte Radiotherapie (HIGRT) erhielten, eine 1-Jahres-lokale feldbezogene progressionsfreie Überlebensrate (PFS) von 57,4% (95% KI = 40,8%-74,0%). Bemerkenswerterweise erreichten 27% der Therapieansprecher eine bemerkenswerte Tumor-Downstaging und unterzogen sich einer anschließenden kurativen Resektion, was ein signifikant verlängertes OS von 41,2 Monaten (95% KI, 19,1-63,2 Monaten) im Vergleich zu denen ohne Operation ergab. (14) Diese Ergebnisse stimmen auch mit den Hongkonger Konsenserklärungen zu nicht resektablem HCC 2021 überein, die die Rolle der Kombination von TACE und SBRT bestätigen.(15)

1.1.3 Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) Während die systemische Therapie ebenfalls als Standardtherapieoption bei lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem HCC gilt,(16) waren die Ansprechraten auch im Post-Immuntherapie-Zeitalter moderat und reichten von 5-40%.(17,18) Atezolizumab, ein Inhibitor des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1), in Kombination mit Bevacizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), ist die bevorzugte First-Line-Behandlungsoption seit der Etablierung der IMbrave150-Studie.(18) Die Ansprechrate von 27,3% (95% KI, 7,4-18,0%), trotz vorhandener Überlebensvorteile, fordert weitere Verbesserungen.(18)

1.2 Aufkommende Kombination von lokoregionaler und systemischer Therapie und potenzielle chirurgische Konversion bei lokal fortgeschrittenem HCC

Entwickelnde Evidenz deutet darauf hin, dass der initiale Einsatz einer lebergerichteten Therapie gefolgt von einer Kombination mit systemischer Therapie bei lokal fortgeschrittenem HCC zu erfolgreichem Tumor-Downstaging führen könnte, das zu kurativen Operationen und verbessertem Überleben führt. Die randomisierte, multizentrische, Phase-3-NRG/RTOG-1112-Studie berichtete, dass die Addition von SBRT zu Sorafenib das OS, PFS und die Zeit bis zur Progression (TTP) bei fortgeschrittenen HCC-Patienten im Vergleich zu Sorafenib allein verbessert hat, ohne signifikante Zunahme von Nebenwirkungen.(19) Eine weitere aktuelle prospektive Einarm-, Einzentrums-, Phase-2-NASIR-HCC-Studie zeigte Raten von chirurgischer Konversion (9,5%), partieller Remission (PR) (16,7%) und objektivem Ansprechen (OR) (41,5%; 95% KI: 26,3-57,9%), sowie eine mediane Zeit bis zur Progression (mTTP) von 8,8 Monaten (95% KI: 7,0-10,5 Monaten) und ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 20,9 Monaten (95% KI: 17,7-24,1 Monaten) bei 42 Patienten mit HCCs über 5 cm oder multiplen jenseits der Up-to-Seven-Kriterien, die mit SIRT gefolgt von Nivolumab-Kombinationstherapie behandelt wurden.(20)

Darüber hinaus entstehen lokale Forschungen. Die veröffentlichte START-FIT-Studie in Lancet Gastroenterology and Hepatology war eine prospektive Einarm-, multizentrische Phase-2-Studie, die den initialen Erfolg des neuartigen, sequenziellen TACE-SBRT-Immuntherapie (Avelumab)-Ansatzes demonstrierte. Vielversprechende Raten von Konversion (55%), kompletter Remission (CR) (42%) und objektivem Ansprechen (OR) (66,7%; 95% KI: 48,2-82,0%), sowie ein günstiges medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 20,7 Monaten (95% KI: 14,6-26,8 Monaten) und ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 30,3 Monaten (95% KI: 22,7-37,8 Monaten) wurden bei 33 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, initial nicht resektablem HCC mit mittleren Größen von 15,1 cm (Bereich: 5,3-31,1 cm) erreicht. Das Toxizitätsprofil war ebenfalls günstig, was hierdurch die Sicherheit und Wirksamkeit unserer Kombinationstherapie aus TACE-SBRT und Immuntherapie demonstriert. (21) Seitdem zeigten zwei Propensity-Score-Matching-Analysen, von denen eine in Liver Cancer veröffentlicht wurde, signifikant verbesserte OS-Raten von SBRT-Immuntherapie im Vergleich zu TACE allein (2-Jahres-OS 80,4% vs. 8,3%) und SBRT allein (3-Jahres-OS 62,9% vs. 43,4%) beziehungsweise. (22,23)

Während eine sequenzielle lokale-systemische Therapie synergistisch erwartet wird, fehlt ein direkter Vergleich der verschiedenen Arten von lokaler Therapie-Backbone. Daher ist die Bestimmung der optimalen lokalen-systemischen Behandlungsstrategie entscheidend, um eine potenzielle chirurgische Konversion zu erreichen und große Überlebensvorteile freizusetzen.

Da die Ergebnisse der Kombination von TACE und SBRT numerisch günstiger erscheinen als die von SIRT, wäre ein Vergleich von sequentieller TACE-SBRT versus Y90 SIRT der nächste logische Untersuchungsansatz. Wir beabsichtigen, eine prospektive Studie mit direktem Vergleich von kombinierter TACE-SBRT versus Y90 SIRT als Standard-lokoregionale Therapie zusammen mit kombinierter Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem HCC durchzuführen.

Dieses Projekt hat erhebliche Auswirkungen auf das HCC-Management durch (1) Etablierung der Rolle der lokoregionalen Therapie im Post-Immuntherapie-Zeitalter, (2) Aufklärung über lokale und internationale Leitlinien zur Einbeziehung der lokoregionalen Therapie in die First-Line-Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC und (3) potenzielle Freisetzung großer, dauerhafter Überlebensvorteile durch die synergistischen Effekte einer optimalen lokalen-systemischen Therapiekombination bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC, deren Prognose ungünstig und deren Behandlungsoptionen begrenzt sind.